Рак груди.
Стратегия здоровья.

Терапевтический арсенал.

Существует много терапевтических средств, в том числе нерецептурных, которые снижают риск рака молочной железы, помогают в его лечении, и увеличивают выживаемость пациентов *. Это, например, метформин, хлорохин, аспирин, статины, циметидин, метотрексат, вальпроевая кислота, нитроксолин, кофермент Q10, бета-андреноблокаторы, дисульфирам, мебендазол, бензтропин, диклофенак и другие *. Они могут действовать как в одиночку *, так и в различных комбинациях *.

Ниже будут рассмотрены небольшое количество средств, представляющих терапевтический интерес. Список ограничен только теми, кто смог показать в клинических исследованиях значительное сокращение роста опухоли, стабилизацию заболевания или её реверсирование. При отсутствии противопоказаний, и при одобрении лечащего врача они могли бы оказать существенную помощь больному. Проблемой является незавершённость доказательства их эффективности, потому что заведомо непатентоспособным веществам нет никаких надежд найти спонсора для проведения III фазы клинических испытаний.

Тем не менее, существуют безопасные средства, потенциально способные помочь в лечении рака, и пациент имеет право рискнуть воспользоваться ними, не ожидая, пока их эффективность будет строго доказана и принята на вооружение. Этих доказательств он может просто не дождаться. А иногда выражение "нет доказательств" означает лишь то, что доказательства просто не хотят признавать.

Ниже рассмотрены некоторые из таких средств, но, к сожалению, не все они действительно являются безопасными.

Эпигенетические средства.

Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) – основной полифенол зелёного чая * *, является активным эпигенетическим агентом и эффективным ингибитором многих ацетилтрансфераз, включая EP300.

Одно рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы, включавшее 1'075 здоровых женщин в постменопаузе, показало, что ежедневное потребление в течение года 4 бескофеиновых капсул экстракта, содержащего 1'315 мг смешанных катехинов, в том числе 843 мг EGCG, невыразительно (~ 5 %) снижало у молодых женщин процент маммографической плотности *. Значительное превышение такой дозировки, видимо, не увеличит пользу, однако может негативно повлиять на работу печени *.

Экстракт зелёного чая (2'175 мг, содержащий около 940 мг EGCG, что эквивалентно 8-10 чашкам зелёного чая), потребляемый ежедневно в течение месяца, показал снижение уровня маркёров пролиферации как в доброкачественных, так и в злокачественных клетках в образцах ткани молочной железы, полученных во время операции *.

Зелёный чай может улучшить состояние пациентов с раком молочной железы, находящихся под лучевой терапией. Приём 3×400 мг EGCG в капсулах в течение 2-8 недель, вызывал несколько заметных изменений маркёров, связанных с пролиферацией * *. У пациентов с раком молочной железы, получавших лучевую терапию после удаления опухоли, раствор EGCG, набрызгиваемый на поражённые участки, снижал симптомы радиационного дерматита *.

Потребление, по меньшей мере 3 чашек зелёного чая в день, значительно снижает риск рецидива рака молочной железы *, особенно у женщин, диагностированных на ранних стадиях заболевания *. У женщин с TNBC, которые регулярно пили зелёный чай в течение пяти лет после постановки диагноза, риск рецидива рака был на 46 % ниже, чем у тех, кто не пил его *.

У пременопаузных женщин с доброкачественной опухолью матки ежедневный приём 800 мг экстракта зелёного чая (380 мг EGCG) в течение 4 месяцев приводил к уменьшению объёма опухоли на 33 %, а также снижал тяжесть симптомов заболевания без каких-либо негативных побочных эффектов *.

Экспериментальные исследования предполагают синергическое взаимодействие катехинов зелёного чая с тамоксифеном или ралоксифеном в лечении ER-позитивного и ER-негативного рака молочной железы через эстроген-зависимые и эстроген-независимые механизмы *.

Дииндолилметан (DIM) – натуральное вещество широкого противоопухолевого действия. Снижает ацетилирование генов, способствующих продвижению опухоли * * * * *, препятствует связыванию сильных эстрогенов с рецепторами эстрогена (ER) *, а также помогает трансформировать более сильные виды эстрогенов в менее сильные *.

При таргетной терапии DIM усиливает действие моноклональных антител *. А у женщин с мутацией гена BRCA1, предрасполагающего к раку молочной железы, пероральный приём DIM ассоциировался с увеличением экспрессии мРНК BRCA1 в среднем на 24 % *.

Дозировка: 150-300 мг/сут DIM * *; низкие дозировки дают слабый эффект *. DIM в виде его метаболического предшественника индол-3-карбинола (I3C, И3К) содержится в крестоцветных овощах (капуста, цветная капуста, кале, китайская капуста, зелень горчицы, перуанская мака и брюссельская капуста, а особенно брокколи). DIM жирорастворим, поэтому для улучшения усвоения его лучше смешивать с растительным маслом. Тем не менее, достижение терапевтически значимой концентрации DIM в крови за счёт потребления исключительно растительной пищи представляется затруднительным.

Сульфорафан (sulforaphane) ингибирует CSC груди в концентрациях (0,5-5 мкМ), которые примерно в 10 раз ниже, чем требуется для проявления его антипролиферативного эффекта. Мыши с привитой TNBC-опухолью (SUM159), получавшие сульфорафан (50 мг/кг внутрибрюшинно ежедневно в течение 2 недель), имели вдвое меньший рост опухоли, чем контрольные. Более того, когда обработанную сульфорафаном опухоль перепривили новой группе мышей, она не показала роста *. Пациенты с протоковой карциномой in situ, принимавшие 3×60 мг сульфорафана в течение 2-8 недель, имели значительное снижение уровня Ki-67 – маркёра пролиферации клеток *.

Мелатонин (melatonin) принимает многообразное участие в эпигенетических процессах *:
- влияет на транскрипционную активность ядерных рецепторов (ERα, GR и RAR), задействованных в регуляции роста клеток рака молочной железы;
- подавляет экспрессию генов, ответственных за локальный синтез или активацию эстрогенов, включая ароматазу;
- снижает активность теломеразы;
- модулирует клеточный цикл путём ингибирования экспрессии циклина D1;
- ослабляет нарушения циркадного ритма, которые дерегулируют белок PER2, действующий как ген-супрессор опухоли. У женщин с самым низким уровнем мелатонина наблюдаются самые высокие темпы рака молочной железы *.

У метастатических пациентов с различными видами рака в 12 % случаев наблюдался частичный ответ, и ещё в 52 % случаев наблюдалась стабилизация заболевания после добавок мелатонина (20 мг перед сном) *. Кроме того, мелатонин (3-6 мг за 1 час до отхода ко сну) субъективно улучшает у пациентов глубину и качество сна * * *.

Вальпроевая кислота способна усиливать экспрессию рецептора мелатонина in vivo *. Дозировка: до 2'000 мг/сут *.

Поражение массива опухоли.

Растительные средства.

Омела белая (Viscum album). Основным действующим веществом, содержащимся в плодах и листьях растения, является токсичный лектин вискумин (viscumin), относящийся к рибосом-инактивирующим белкам (RIP), однако другие компоненты растения могут усиливать его действие *. Вискумин препятствует синтезу белка в поражённой ним клетке. В результате клеточного ответа на этот стресс высвобождаются цитокины, высокий уровень которых вызывает смерть раковых клеток через апоптоз *. В исследованиях in vitro омела мало влияла на ER+ клетки, но умеренно ингибировала рост ER– клеток *, чего, видимо, стоит ожидать и у пациентов.

В одном из наиболее удачных экспериментов, пациенты стадий II-IIIA получали возрастающие инъекции экстракта омелы в качестве монотерапии. По результатам сонографии, через 6 месяцев общий показатель ответа составил 50 %, медианный размер опухоли уменьшился с 3 см до 2 см, медианная площадь – с 8 см2 до 3 см2, при этом у 8 % пациентов наблюдалась полная ремиссия. Степень развития заболевания по гистологической оценке снизилась у пациентов на одну стадию. Однако ни о дальнейших результатах, ни о дозировке экстракта в данном отчёте не сообщалось *. Это обстоятельство, несомненно, подрывает убедительность отчёта.

В другой публикации того же автора сообщалось, что среднесуточная дозировка подкожных инъекций экстракта для пациентов с IV стадией заболевания плавно увеличивалась от 0,02 до 20 мг (до 8 ампул) в течение полугода при постоянном контроле формулы крови *. Здесь у 77 % больных улучшилось качество жизни – нормализовался сон, уменьшились боль и депрессия, снизились опухолевые маркёры. Это было лишь два единичных случая столь высокого успеха лечения омелой.

Во всех остальных отчётах результаты были более скромными даже в тех случаях, когда омела сочеталась с традиционным лечением. Тем не менее, пациенты с неметастатическим раком молочной железы, получавшие подкожные инъекции экстракта омелы (от 0,01 до 5 мг Iscador®, от 1 до 50 мг Helixor®) 3 раза в неделю на протяжении 18 недель химиотерапии, имели тенденцию к уменьшению нейтропении, улучшению показателей боли и аппетита *, а также заметное ослабление негативных побочных реакций, вызванных основными химиопрепаратами *.

Стандартизированный водный экстракт омелы, вводимый подкожно два раза в неделю в течение 15 недель подряд, смягчал побочные последствия химиотерапии и улучшал качество жизни больных с раком молочной железы, яичников и немелкоклеточного рака лёгких * *.

В многоцентровом клиническом исследовании подкожные инъекции экстракта омелы использовались в качестве дополнения к традиционной терапии. После средней продолжительности терапии экстрактом омелы 52 месяца, у значительно меньшего числа пациентов из опытной группы (16,3%), чем у пациентов из контрольной группы (54,1%), развились один или несколько нежелательных реакций, связанных с традиционной терапией. При этом лёгкие общие нежелательные реакции, связанные с лечением экстрактом омелы, наблюдались у 0,8 %, а местные нежелательные реакции – у 17,3 % пациентов *. Побочные эффекты включали покраснение кожи, аллергическую и воспалительную кожную реакция, лихорадку и зуд в месте инъекции.

Проспективные исследования показывают 40 %-ное увеличение времени выживания больных, получавших дополнительную терапию Iscador *, а также некоторое снижение риска метастазирования * и увеличение времени до рецидивов и метастазов – как лимфатических, так и отдалённых *. Основными побочными эффектами терапии омелой были местные реакции в зоне инъекции.

В обзоре 26 рандомизированных клинических исследований, 22 из них подтвердили пользу применения экстракта омелы *. Обзор исследований, посвящённых использованию омелы против рака груди показал, что большинство (но не все) из них подтверждают противоопухолевый эффект растения *. Переносимость экстракта омелы была оценена как хорошая или очень хорошая для 91 % пациентов, а эффективность – как хорошая или очень хорошая для 94 % *.

Многоцентровое клиническое исследование женщин с первичным раком груди подтвердило безопасность и эффективность экстракта омелы *. Дополнительное лечение пациентов с раком молочной железы экстрактом омелы в течение 5-летнего периода реабилитации после завершения стандартной терапии, привело к значительному уменьшению жалоб пациентов (~ 56 % в исследуемой группе против 70 % в контрольной группе). Наблюдалось уменьшение количества признаков/симптомов, связанных с заболеванием/терапией (мукозит, усталость, боль, головная боль), а с этим и значительное улучшение качества жизни.

Другое 5-летнее исследование также показало, что дополнение экстракта омелы к химиотерапии повышает качество жизни больных раком молочной железы на ранней стадии и может предотвратить нейтропению. Отрицательного влияния омелы на эффективность химиотерапии не было выявлено. Но и улучшение показателей частоты рецидивов и метастазирования в течение 5 лет после химиотерапии в опытной группе по сравнению с контрольной тоже не было заметным *.

Во всех описанных выше случаях использовались стандартизованные водные экстракты ферментированной омелы (Iscador®, Helixor® и подобные ним). Метод извлечения биоактивных веществ принципиально влияет на биохимический состав и терапевтические свойства получаемого экстракта *. Для практического применения лучше брать готовые стандартизованные экстракты для инъекций, а не готовить напиток для приёма внутрь путём холодного настаивания листьев и ягод омелы. Извлечение вискумина из растительного сырья горячей водой приводит к тому, что этот белок денатурализуется и теряет свои свойства.

Спиртовые растворы омелы содержат биологически активные вещества, которые ингибируют in vitro ключевые гликолитические ферменты: гексокиназу, фосфофруктокиназу, пируваткиназу * *. Таким образом, помимо цитотоксического и иммуномодулирующего, омела также обладает анитигликолитическим эффектом.

Шлемник байкальский (Scutellaria baicalensis). Растение содержит несколько высокоактивных химических соединений, таких как апигенин, вогонин, байкалин и байкалеин, однако цельный экстракт растения демонстрирует более сильное цитотоксическое действие, чем любое из них в одиночку. Биоактивные вещества шлемника снижают окислительный стресс, ингибируют β-глюкуронидазу, подавляют рост, инвазию, адгезию и миграцию раковых клеток.

В одном клиническом исследовании лечение пациентов с метастатическим раком молочной железы состояло из 350 мл/сут перорального применения водного экстракта надземной части шлемника (Scutellaria barbata) в качестве монотерапии. Такая дозировка составляет четверть от максимально толерантной. Упрощённо, экстракт готовился так: 180 г порошка сырья настаивались в 1'800 мл воды при температуре 70 °С в течение 1 часа, затем отцеженный раствор упаривался в 5 раз по объёму – до 350 мл и сохранялся в холодильнике при +4 °С.

В результате приёма этого экстракта у 28 % пациентов наблюдалась стабилизация заболевания в течение 180 дней; а у некоторых наблюдалась незначительная регрессия первичной опухоли *. Чем больше было предварительных курсов химиотерапии, тем хуже был ответ на данное лечение. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты включали: тошноту (38 %), диарею (24 %), головную боль (19 %), метеоризм (14 %), рвоту (10 %), запор (10 %) и усталость (10 %) *.

Трутовик разноцветный (Trametes versicolor) содержит полисахарид-пептид (polysaccharide peptide, PSP), использующийся в Японии при терапии рака молочной железы. Хотя в качестве дополнительного лечения приём PSP внутрь позволяет усилить врожденный иммунитет и действие химиотерапии, он редко когда эффективен сам по себе. Дозировка, применявшаяся в клинических исследованиях: 3×340 мг в течение 4 недель *.

Шалфей краснокорневищный (Salvia Miltiorrhiza), обладающий сосудорасширяющим и антиоксидантным эффектами; и Трутовик разноцветный, модулирующий различные иммунологические функции, действуя совместно, улучшают иммунные маркёры у пациентов с I-III стадиями неметастатического рака молочной железы, завершивших противораковое лечение в течение последних 3 лет *.

Ежедневный приём пациентами капсул с трутовиком (50 мг/кг) и шалфеем (20 мг/кг) в течение 6 месяцев, заметно улучшал их иммунологический профиль. Количество Т-хелперных лимфоцитов (CD4+); соотношение Т-хелперов к Т-супрессорам; соотношение Т-хелперов к цитотоксическим лимфоцитам (CD4+:CD8+); а также процент и количество В-лимфоцитов были значительно повышены; в то время как концентрация растворимого рецептора интерлейкина (sIL-2R) в плазме была значительно снижена. Показатели качества жизни, такие как степень усталости, характер сна, аппетит, стул и эмоциональный статус у пациентов также были значительно улучшены.

Ашвагандха (Withania somnifera) содержит витаферин (withaferin А), который проявляет избирательную цитотоксичность против ERα-положительных раковых клеток *. Водный экстракт или порошок корня способен усиливать терапевтическое действие как лучевой терапии * – за счёт дисфункции митохондрий и повышения уровня оксидантов в раковых клетках *; так и химиотерапии – за счёт улучшения иммунной функции * *.

В одном исследовании порошок корня растения (3×2 г) давали пациентам с раком молочной железы II и III стадии на протяжении всего курса химиотерапии (всего 6 циклов). В экспериментальной группе показатели усталости пациентов были улучшены, а общая 2-летняя выживаемость в течение 24 месяцев составила 72 % против 56 % в контрольной группе *.

Среди других эффектов ашвагандхи, подтверждённых клинически – снижение симптомов тревоги * и защита клеток мозга от химических повреждений.

Алоэ вера (Aloe vera) проявляет противоопухолевую активность, как минимум, тремя различными механизмами – антипролиферативным, иммуностимулирующим и антиоксидантным.

У пациентов с метастатическими опухолями ежедневный приём микстуры Aloe arborescens (3×10 мл) в качестве дополнения к химиотерапии значительно увеличивал как процент объективных регрессий опухоли, так и 3-летнюю выживаемость по сравнению с пациентами, не принимавшими алоэ *. Микстура состояла из 300 г свежих листьев алоэ с добавлением 500 г мёда и 40 мл 40 %-ного алкоголя в качестве консерванта. Однако это было единственное клиническое исследование, показавшее такой высокий результат; в опытах на грызунах сок алоэ был способен лишь сдерживать процесс метастазирования *.

Несмотря на многовековую практику алоэ в народной медицине, FDA расценивает его как возможный канцероген группы 2B * в отношении кишечника и печени, что не даёт возможности применения высоких доз алоэ длительное время.

Кошачий коготь (Uncaria tomentosa и Uncaria guianensis), он же Уна де Гато.

В одном из клинических исследований участвовали пациенты с инвазивным протоковым раком II стадии, которые проходили курс комбинированного лечения FAC (фторурацил/доксорубицин / циклофосфамид). Здесь экспериментальная группа получала химиотерапию плюс сухой водно-спиртовой экстракт растения (3×100 мг), а контрольная группа – только химиотерапию *. Приём экстракта значительно увеличивал количество нейтрофилов, а также обеспечивал защитный эффект в отношении молекулы ДНК. Эти эффекты были подтверждены в клиническом исследовании здоровых добровольцев *.

В ещё одном исследовании пациенты с запущенными солидными опухолями, у которых не было никаких других дальнейших вариантов лечения, принимали сухой стандартизованный экстракт коры корня растения (3×100 мг). Лечение улучшило общее качество жизни пациентов и их социальное функционирование, а у 8 % пациентов болезнь стабилизировалась в течение 8 месяцев приёма препарата *.

Перепрофилированные средства.

Не менее 235 лекарств, уже применяемых для лечения других болезней, были определены в качестве кандидатов для борьбы с раком в рамках проекта ReDO (Repurposing Drugs in Oncology) *. Три четверти из них – это непатентованые средства. Многие из них могут быть перепрофилированы для борьбы против рака молочной железы. Несмотря на отсутствие клинических испытаний в отношении рака, все они остаются потенциально перспективными.

Мебендазол (mebendazole) *, а также другие противопаразитарные средства группы бензимидазола – фенбендазол (fenbendazole), альбендазол (albendazole), флюбендазол (flubendazole). Их терапевтическое действие основано, главным образом, на подавлении процесса деления клеток путём предотвращения полимеризации тубулина, подобно тому, как это делают винкаалкалоды *. Однако сообщалось и о других противоопухолевых механизмах *. В частности, мебендазол может гасить экспрессию индуцированного прогестероном блокирующего фактора (PIBF), который сильно ослабляет поражающую активность иммунных клеток-киллеров *.

Имеются единичные сообщения об успехах применения мебендазола (2×100 мг) опухолевыми пациентами * *. Но результаты клинических исследований пока не опубликованы.

Дозировка: при 70-недельном курсе 100-500 мг/сут в виде жевательных таблеток, после еды; при 3-недельном цикле лечения пероральная суточная дозировка постепенно поднимается с 2×400 до 2×1'200 мг *.
Комбинация мебендазола с циметидином повышает его уровень в плазме *. Побочные эффекты бензимидазолов могут быть подобными обычной химиотерапии.

Предполагается, что противоопухолевое действие мебендазола может быть улучшено при помощи следующих средств: метформин *, итраконазол, диклофенак * и целекоксиб, хлорохины *, кларитромицин, лозартан, таксаны и винкаалкалоиды *, а также альбендазол и другие бензимидазолы *.

Мебендазол отвечает многим характеристикам, желательным для повторно используемого лекарственного средства: хороший и доказанный профиль токсичности, фармакокинетика, позволяющая достигать терапевтических концентраций в месте опухоли, простота введения и низкая цена.

Циметидин (cimetidine) * – препарат, применяющийся при болезнях ЖКТ. Он снижает кислотность желудка путём уменьшения производства соляной кислоты, а также снижает активность пепсина – фермента, расщепляющего белки. Противоопухолевое действие циметидина обусловлено четырьмя различными механизмами: антипролиферативное *, иммуномодулирующее * *, антиангиогенное * и антиадгезионное *.

У пациентов с раком толстой кишки, получавших циметидин (2×400 мг перорально) в течение не менее 5 предоперационных дней, а затем внутривенно в течение 2 послеоперационных дней, не наблюдалось значительного снижения ни пролиферации лимфоцитов, ни клеточного иммунитета *. В последующие 3 года выживаемость пациентов, примавших циметидин, была значительно выше * *. Успехи монотерапии циметидином других видов рака были намного скромнее; в большинстве случаев успех сопутствовал комбинации циметидина с другими терапиями.

Результаты клинических исследований показывают значительное улучшение выживаемости пациентов с раком прямой и толстой кишки, получавших циметидин (перорально 800 мг/сут) вместе с 5-фторурацилом (перорально 200 мг/сут). В группе, получавшей циметидин в течение года, 10-летняя выживаемость составила 84,6 %, а в группе, получавшей один только 5-фторурацил – 49,8 % *. Тем не менее, имеются данные, что длительный период приёма блокаторов соляной кислоты ухудшает работу пищеварительной системы и нарушает баланс кишечной микрофлоры, что в конечном итоге увеличивает риск рака ЖКТ. Кроме того, циметидин иногда может вызывать обратимую лейкопению и тромбоцитопению, поэтому может быть нежелателен во время прохождения химиотерапии *.

Предполагается, что циметидин будет хорошо сочетаться с метформином, аспирином, интраконазолом, диклофенаком, мебендазолом, хлорохином.

Итраконазол (itraconazole) * – распространённый противогрибковый препарат. Он действует путём нарушения целостности мембран грибковых клеток, содержащих эргостерол вместо холестерина, содержащегося в клетках человека. Итраконазол проявляет антиангиогенную активность * и может ингибировать сигнальный путь Hedgehog *, а также может вызывать остановку роста путём аутофагии *. Кроме того, итраконазол способен бороться против множественной лекарственной устойчивости путём подавления АВС-транспортёров – Р-гликопротеина (ABCB1) * и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) *.

У пациентов с TNBC добавки 400 мг итраконазола в течение двухнедельного цикла терапии доцетаксел/карбоплатин/гемцитабин, вводимые 2 дня до химиотерапии и 2 дня после неё, дали терапевтический ответ в 62 % всех случаев, причём в 23 % – полный ответ *. Длительный приём итраконазола допускается при пероральной дозировке 100-200 мг. Терапевтический ответ у пациентов с метастатическим раком молочной железы оказался не слишком высоким: из 13 подопытных пациентов, лишь у 1 наблюдался частичный ответ, у 3 – стабилизация заболевания, а у 9 – прогрессирование *.

Предполагается, что итраконазол будет хорошо сочетаться со следующими препаратами: флувастатин, мебендазол, дисульфирам, метотрексат, циметидин, целекоксиб.

Пропранолол (propranolol) * – бета-адреноблокатор, обычно используемый при гипертонии (80-240 мг/сут). Он проявляет способность подавлять пролиферацию, инвазию и метастазирование раковых клеток. Кроме того, пропранолол обостряет чувствительность раковых клеток к некоторым препаратам химиотерапии, в том числе к трастузумабу *.

Длительный приём женщинами пропранолола в связи с другими заболеваниями, значительное снижает у них риск развития и смертности от рака молочной железы * *. Использование бета-блокаторов после постановки диагноза ассоциируется с 10 %-ным снижением риска смертности от рака молочной железы и от всех причин *.

Кларитромицин (clarithromycin) * – макролидный антибиотик широкого противомикробного спектра действия, подавляющий синтез белка у бактерий.

Кларитромицин (500 мг/сут) помогает ослабить воспалительные и инфекционные осложнения после проведенной операции, вследствие чего потенциально может снизиться возможность метастазирования, и увеличить выживаемость пациентов *. В то же время приём кларитромицина во время лучевой или химиотерапии не находит консенсуса из-за его способности подавлять аутофагию.

Ожидается синергичность действия кларитромицина с дексаметазоном и НПВП (диклофенак, кеторолак).

Диклофенак (diclofenac) * и кеторолак (ketorolac), как другие НПВП, проявляют заметное противоопухолевое действие.

Пациенты, получавшие диклофенак (75 мг/сут) или кеторолак (20-30 мг/сут) перед операцией, показали значительное улучшение безрецидивной выживаемости (до 43 %) и общей выживаемости по сравнению с пациентами, не получавшими НПВП *. В другом случае пациенты, получавшие перед операцией кеторолак (но не диклофенак), имели значительное (до 41 %) снижение частоты отдалённых рецидивов *. Диклофенак или индометацин помогают также восстанавливать у пациентов с раком молочной железы нарушение функции лимфоцитов, вызванное лучевой терапией, что может увеличить показатели выживаемости *.

Траниласт (tranilast) * – антифиброзный и антигистаминный препарат. Трёхнедельные инъекции траниласта мышам с имплантироваными высокометастатическими клетками 4T1 показали относительное снижение роста первичной опухоли до 50 % и снижение метастазирования в лёгкие более чем на 90 % *. Аналогичный эффект наблюдался в случае имплантирования человеческих клеток TNBC (MDA-MB-231) *. В последнем случае, траниласт способен нормализовывать микроокружение опухоли за счёт улучшения иммунной функции, а также уменьшения чрезмерной проницаемости опухолевых сосудов или восстановления сжатых сосудов *.

Пероральный приём траниласта (300 мг/сут) улучшал терапевтические показатели у пациентов с раком простаты * *. Тем не менее, сообщений о результатах клинических исследований с участием больных с раком молочной железы пока нет.

Нитроглицерин (nitroglycerin) улучшает обеспечение тканей кислородом *. Подъязычное введение действует не более 30 минут, поэтому для более длительного действия нитроглицерина применяют трансдермальное введение с использованием пластырей (0,033 мг/ч) или мази.

У пациентов, перенесших удаление молочной железы с одновременной её реконструкцией, нанесение нитроглицериновой мази (15-45 г) приводило к значительному уменьшению некроза кожного лоскута * *.

Селективные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 *, такие как силденафил (Виагра™), тадалафил и варденафил, используются при лечении эректильной дисфункции. В онкологии они могут быть полезны благодаря способности усиливать кровоток, а также благодаря мощным иммуномодулирующим свойствам. СЭФ изменяют микроокружение опухоли, подавляя функцию клеток-супрессоров, полученных из миелоидных клеток *.

Комбинация силденафила (60 мг/сут) с целекоксибом убивает раковые клетки различных типов опухолей, включая CSC, посредством активации пути рецептора смерти CD95, генерации активных форм кислорода и дисфункции митохондрий *. Тадалафил (20 мг/сут) в течение 10 дней усиливает иммунный ответ, увеличивая количество Т-клеток в среднем в 2,2 раза по сравнению с контрольными пациентами *.

Верапамил (verapamil) – антигипертензивное средство, блокирующее кальциевые каналы клеточной мембраны.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы верапамил (1'200 мг/сут) усиливает химиотерапевтический эффект паклитаксела * и эпирубицина *.

Поражение опухолеинициирующих клеток.

Масса раковых клеток содержит лишь небольшую часть клеток, обеспечивающих инициацию и поддерживающих злокачественность опухоли. Такие опухолеиниццирующие клетки обладают свойствами стволовых клеток, и обычно называются стволовыми раковыми клетками (CSC).

Фенотипически слабое место CSC – это сильная зависимость от митохондриальной массы, которая обеспечивает им выживание и экспансию. Существует несколько классов одобренных FDA антибиотиков, побочным эффектом которых является подавление производства митохондрий, что можно использовать как основной эффект *. Это, например, эритромицины, тетрациклины, глицициклины, некоторые антипаразитарные препараты и хлорамфеникол. Многие из этих препаратов нетоксичны для нормальных клеток, что, скорее всего, не будет вызывать сильных негативных побочных эффектов.

Объяснением того, каким образом антибиотики могут быть эффективными против стволовых раковых клеток, может быть то, что митохондрии, по сути, являются внутриклеточными бактериями со своим собственным генетическим аппаратом, аналогичным другим бактериям. Таким образом, некоторые антибиотики, фактически, нацеливаются на поражение митохондрий, приводя к смерти клетки со слабофункциональными митохондриями – такие, как раковые клетки.

Салиномицин (salinomycin) – выделенный из бактерий Streptomyces albus ионофорный антибиотик, эффективный против грамположительных бактерий. Ионофоры нарушают ионный транспорт через клеточную мембрану, вызывая внутри клетки избыток кальция и недостаток калия, что приводит к клеточной смерти паразитов *. В клиническую практику салиномицин не был допущен из-за высокой токсичности, однако он широко используется в сельском хозяйстве для борьбы против кокцидоза у птиц. Другим перспективным ионофорным антибиотиком является монензин (monensin).

Салиномицин проявляет широкий спектр терапевтического действия против рака * *. Он эффективно воздействует и на обычные раковые клетки *, и на раковые клетки с высокой степенью множественной лекарственной устойчивости * и устойчивостью к апоптозу *, и на CSC *. Салиномицин уничтожает злокачественные клетки при помощи различных механизмов, включая апоптоз, аутофагию и некроз. Появляется всё больше доказательств способности салиномицина подавлять пролиферацию, инвазию и миграцию клеток, а также обращать вспять активность иммуноингибирующего микроокружения*.

Салиномицин in vitro подавлял экспрессию генов, которые способствуют образованию опухолевых сфер * и активировал гены, участвующие в дифференцировке эпителия молочной железы *. Он также подавлял экспрессию генов, которые обратно коррелируют с общей выживаемостью пациентов с раком молочной железы * *. Салиномицин вызывает апоптоз в раковых клетках независимо от статуса р53, Bcl2 или белка множественной лекарственной устойчивости, а также независимо от остановки клеточного цикла и активации каспазы *.

Некоторые исследования показали, что салиномицин ингибирует пролиферацию CSC через сигнальный путь Wnt/β-катенин *, вызывает апоптоз через накопление активных форм кислорода * *, активирует аутофагию *, способствует утечке ионов кальция из ER *, а ионов калия из клеток и митохондрий *, а также ингибирует окислительное фосфорилирование. Салиномицин является мощным ингибитором ABC-транспортёра MDR1 в различных типах раковых клетках * *. Ингибируя независимую от лиганда активацию ERα, салиномицин вызывает дополнительную цитотоксичность в клетках, чувствительных к тамоксифену, а также в резистентных линиях клеток А-люминального рака молочной железы *.

Молекула салиномицина липофильна, и имеет низкую биодоступность: до 80 % перорально принятого салиномицина выводится с калом. Приём антибиотика внутрь наверняка вызовет нарушение сложившегося баланса кишечной микрофлоры. Поэтому для борьбы против опухоли инъекции будут более эффективны. Внутрибрюшинные инъекции салиномицина (10 мг/кг в течение 3 недель; 8 мг/кг в течение 6 недель и 7,5 мг/кг в течение 6 недель) значительно задерживали рост привитой мышам опухоли простаты (РС-3) *, гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) * и HER2-позитивной опухоли молочной железы (BT-474) * соответственно. Даже небольшие дозы салиномицина (экв. 40 мг/сут) значительно снижали у мышей метастатическую способность привитых раковых клеток молочной железы *.

У мышей с привитой опухолью молочной железы, получавших салиномицин (5 мг/кг внутрибрюшинно в течение 27 дней), наблюдалась такая же эффективность подавления опухоли, как и у мышей, получавшими паклитаксел, но при меньшем числе признаков метастазов *. У мышей с привитой гепатоцеллюлярной карциномой салиномицин (8 мг/кг внутрибрюшинно в течение 35 дней) в 30 раз замедлял рост объёма опухоли по сравнению с контрольной группой *.

Внутривенное введение салиномицина (200-250 мкг/кг каждый второй день в течение трёх недель) приводило к частичной регрессии опухолевых метастазов у пациентов с метастатическим раком молочной железы, яичников и головы и шеи *. Незначительными острыми побочными эффектами были тахикардия и лёгкий тремор в течение 30-60 минут после введения. Это было единственное клиническое исследование подобного рода.

Комбинации салиномицина с другими химическими веществами могут усиливать действие салиномицина, позволяя снизить его дозировку. В исследованиях in vitro было доказана синергичность комбинации с метформином *, ресвератролом * *, темозоломидом *, вальпроатом *, дихлорацетатом *, хлорохином *. Салиномицин также усиливает действие таких препаратов химиотерапии, как 5-фторурацил *, гемцитабин *, доксорубицин *, этопозид *, цисплатин *, паклитаксел *, тамоксифен * и трастузумаб *. В то время, как эти препараты химиотерапии убивали раковые клетки объёма опухоли, салиномицин избирательно убивал стволовые раковые клетки, резко снижая шансы опухоли на реванш.

Европейское агенство по безопасности продовольствия (EFSA) считает приемлемым ежедневное потребление (ADI) салиномицина до 5  мкг/кг. Более высокие дозы (1 мг/кг), принимаемые системно, крайне опасны и вызывают тяжёлые острую и хроническую общую токсичность *.

Салиномицин выглядит одним из самых перспективных уничтожителей стволовых раковых клеток молочной железы, хотя механизм его действия остаётся до конца не ясным. Несмотря на успешные опыты с использованием животных, масштабные клинические испытания салиномицина против опухоли пока не проведены, и не проглядывается никакой заинтересованности в их проведении.

Доксициклин (doxycycline) – антибиотик тетрациклиновой группы широкого спектра действия. В отличие от салиномицина, он более 50 лет успешно применяется в клинике. При стандартной дозе 200 мг/сут, доксициклин проявляет минимальные побочные эффекты. Он обладает отличной фармакокинетикой, длительным периодом полувыведения из сыворотки (18-22 ч), и почти полным усвоением при пероральном применении.

Доксициклин эффективно подавляет митохондриальное дыхание. Он препятствует образованию новых митохондрий, что существенно ослабляет жизнеспособность раковых клеток *. Комбинация ингибитора аэробного дыхания (доксициклин) с ингибиторами анаэробного дыхания (высокодозовый витамин C) действует синергично, успешно поражая CSC молочной железы in vitro *. Тройная комбинация – доксициклин (1 мкМ), азитромицин (1 мкМ), и витамин C (250 мкМ) действует ещё более токсично для CSC, снижая in vitro возможность образование маммосфер в 10 раз по сравнению с контролем. В то время как доксициклин поражает малую митохондриальную рибосому, азитромицин – большую *. К сожалению, сообщений о клинических исследованиях этой комбинированной терапии пока нет.

Предварительная 14-дневная терапия доксициклином (2×100 мг/сут) перед операцией по удалению ранней злокачественной опухоли груди (ER–, ER+ и HER2+), привела к значительному снижению количества CSC у 90 % участников клинического исследования. Снижение опухолевого маркёра CD44 составило в среднем около 40 % (18-67 %). Пациенты с HER2+-подтипом более, чем наполовину снизили показатель ещё одного маркёра стволовых клеток – ALDH1 *.

Хотя в этом клиническом исследовании не принимали пациенты с тройным негативным раком молочной железы, доклинические результаты показывают, что доксициклин снижает маркёр ALDH1 также в CSC и этого типа рака *, что выглядит весьма обнадёживающе. Кроме того, сообщалось, что доксициклин вдвое снижал in vitro уровни экспрессии и других «стволовых» маркёров (Oct4, Sox2, Nanog и CD44) *.

Дисульфирам (disulfiram), он же антабус – препарат, более полувека применяемый для отвращения от алкоголя. Дисульфирам подавляет способность внутриклеточного фермента альдегиддегидрогеназа (ALDH) к детоксикации, что снижает лекарственную устойчивость раковых клеток. Добавка меди к дисульфираму значительно повышает его противоопухолевую эффективность.

Высокопроизводительный скрининг определил дисульфирам в качестве потенциального терапевтического средства для клеток всех линий TNBC *. Мыши с привитой опухолью лёгких, получавшие дисульфирам (экв. 17 мг/кг внутрь в течение 2 месяцев), на треть замедляли рост раковой опухоли лёгких *. Пациенты с раком молочной железы, получавшие химиотерапию одновременно с метаболитом дисульфирама (sodium dithiocarb), улучшили показатели 5-летней выживаемости в сравнении с группой плацебо *.

Третиноин (альфа-ретиноевая кислота, ATRA) влияет на множественные сигнальные пути, связанные с поддержанием стволовых клеток, дифференцировкой клеток и развитием органов. Экспрессивный анализ микрочипов выявил около 350 генов, которые были изменены под действием ATRA. Сигнальный путь Notch был наиболее заметным из этих путей *. Мыши с инплантированными нейросферами, получавшие ATRA (1,5 мкг/кг, 12 дней внутрибрюшинно), на три четверти уменьшили темпы роста опухоли и наполовину увеличили медианную выживаемость по сравнению с контрольными мышами.

В опытах на мышах с привитой опухолью головы и шеи, ATRA (внутрибрюшинно 0,2 мг/сут на протяжении 21 дня) в 4 раза снижала рост объёма опухоли по сравнению с контролем *. Эквивалентная человеческая дозировка составит 65 мг/сут.

Ежедневный приём третионина (150 мг/м2 внутрь через одну неделю на протяжении 7 недель) одновременно с тамоксифеном обеспечил в течение последующих 6 месяцев стабилизацию заболевания у 7 из 18 испытуемых пациентов с запущеным ER+-раком молочной железы *. Из 15 пациентов, оцененных как имеющих резистентность к тамоксифену, стабилизация заболевания произошла у пяти.

При метастатическом раке молочной железы, ATRA вводилась перорально в дозе по 50 мг/м2 трижды в день в течение 14 последовательных дней 21-дневного цикла. Такое вмешательство обеспечило частичный ответ у 1 пациентки, и двухмесячную стабилизацию заболевания еще у 3 пациенток из 17 *. Между тем, монотерапия ATRA может вызвать устойчивость против неё раковых клеток. Физиологически приемлемая доза: 300 мг/сут *, однако приём ATRA не должен быть продолжительным, чтобы не вызвать хроническую токсичность.

Артемизинин (artemisinin) и его производные выглядят перспективным направлением дополнительной медицины. Опыты in vitro показывают высокую противоопухолевую эффективность артемизиновых соединений, которые действуют путём производства внутри клеток высоких концентраций свободных радикалов.

Тем не менее, клинические отчёты применения артемизинов ограничены, а их результаты показывают скромные результаты.

Пациенты с запущенным раком шейки матки за 28 дней лечения артенимолом (до 200 мг/сут) улучшили клинические симптомы заболевания и вдвое подняли показатели выживаемости по сравнению с ожидаемыми *.

Артесунат – артемизиновый препарат для лечения малярии, применявшийся перед операцией на толстом кишечнике (200 мг/сут в течение 14 дней) уменьшал частоту рецидивов рака, и на 7 % увеличивал показатели апоптоза раковых клеток *.

Внутривенные инъекции артесуната (120 мг/сут в течение 8 суток) дополнительно к комбинации винорелбин/цисплатин при запущенном немелкоклеточном раке лёгких незначительно (на 15 %) улучшали краткосрочную выживаемость *.

Безопасная оральная доза артесуната при запущенном раке молочной железы, в качестве дополнения к химиотерапии, составляет 200 мг/сут в течение 4 недель *. Максимальная переносимая внутривенная доза составляет 18 мг на 1 кг массы тела. При такой дозировке у 4 из 19 пациентов с распространёнными опухолями наблюдалась стабилизация заболевания *.

Артемизинин синергично действует с высокодозовым витамином C, витамином D *, куркумином *, аллицином *, ресвератролом *. Можно ожидать синергичное окислительное действие артемизинина с сульфасалазином, мефлохином, хлорохином, партенолидом. К сожалению, опыт лечения при помощи артемизиновых производных показывает, что раковые клетки способны вырабатывать устойчивость против этой терапии.

Метформин (metformin) – диметилбигуанид из Козлятника лекарственного (Galega officinalis) *, дешёвое и широко используемое диабетиками средство для снижения уровня глюкозы в крови. Примечательно, что метформин вызывает заметное снижение уровня глюкозы при её избытке, что наблюдается при диабете II типа, но при нормальном уровне глюкозы этот эффект очень незначительный.

Фактически, метформин является митохондриальным токсином. Он сокращает митондриальное производство энергии, которое в раковых клетках и без того сокращено. Таким образом, клетки со слабо функционирующими митохондриями, в том числе CSC, ослабляются *. Метформин действует также как противовоспалительное средство, химиосенсибилизатор * * * *, стимулятор аутофагии и апоптоза, антиоксидант и антиангиогенный агент в химиотерапии рака *.

Метформин может действовать против опухоли непосредственно – активируя метаболический регулятор использования и сохранения клеточной энергии (AMPK) *, и косвенно – подавляя экспрессию про-опухолевых генов *. AMPK является датчиком уровня клеточной энергии; он активируется в ситуациях истощения внутриклеточной энергии, таких как гипоксия и гипогликемия, или в ситуациях повышенной потребности в АТФ, таких как мышечная нагрузка или голод. Таким образом, активация AMPK стимулирует потребление энергии (пищи) и уменьшает её расход (термогенез). Метформин активирует AMPK через подавление дыхательной цепи митохондрий *.

В скелетных мышцах активация AMPK приводит к увеличению поглощения глюкозы, повышенной чувствительности к инсулину и окислению жирных кислот. В печени активация AMPK приводит к усилению окисления жирных кислот и снижению выработки глюкозы, холестерина и триглицеридов *. Вызываемое метформином энергетическое ограничение клеток вызывает физиологические эффекты, подобные пищевому голоданию *. Активация AMPK вынуждает клетки вырабатывать энергию в ущерб их росту и подвижности, что способствует снижению пролиферации и метастазирования опухолевых клеток. Кроме того, активированный AMPK подавляет ароматазу, что снижает эстрогенную нагрузку на ткани молочной железы *.

Метформин также увеличивает активность иммунных Т-клеток, снижая хроническое воспаление, гипоксию и уровни PD-L1, которые ингибируют активность Т-клеток, и способствует дифференцировке Т-клеток памяти.

При HER2-зависимых опухолях метформин помогает решению двух проблем: поражение химиопрепаратами сердечной мышцы и противодействие лекарственной устойчивости *. При низких концентрациях метформина (в диапазоне микромолей), блокируется только активность тирозинкиназы HER2 *, а при высоких концентрациях (в диапазоне миллимолей), подавляется экспрессия белка HER2 *. На экспрессию генов в HER2-позитивных и HER2-негативных клеточных линиях метформин оказывает различное действие *. В HER2-позитивных линиях рака молочной железы, метформин уменьшает экспрессию генов, связанных с митозом. А в HER2-позитивных линиях он избыточно экспрессирует гены, участвующие в апоптозе. Сообщалось также, что метформин действует синергично с анти-HER2 моноклональными антителами (трастузумаб), подавляя самообновление и пролиферацию устойчивых к трастузумабу стволовых клеток рака молочной железы *.

Метформин вызывает значительно большее подавление пролиферации и клоногености в устойчивых к трастузумабу сублиниях (BT-474-HR20, SKBr3-R20), чем в чувствительных к нему сублиниях (BT-474 и SKBr-3) *. Кроме того, метформин может также участвовать в регулировании опухолеинициирующих клеток молочной железы * * *, в том числе, в устойчивых к трастузумабу HER2+-опухолях *. Метформин способен уменьшать жизнеспособность и миграцию ER+ клеточной линии (MCF-7) при более низких концентрациях, чем аспирин *. Особенно чувствительны к метформину опухоли с потерей функции р53 *.

У диабетиков, принимающих стандартные дозы метформина (1'500-2'250 мг/сут), по сравнению с не принимающими его, значительно снижается риск рака * * * * и уровень смертности от всех причин * *. Этот эффект явно проявляется лишь при длительном применении метформина *. Мета-анализ исследований, касающимся использования метформина и риска рака молочной железы, показал общее снижение риска на 17 % при регулярном использовании метформина, и на 25-32 % при более длительном использовании *. У 24 % диабетиков, принимавших метформин перед хирургическим удалением опухоли, наблюдался полный патологический ответ по сравнению с 8 % диабетиков, не принимавших его *.

Мыши с привитыми опухолями молочной железы (BT-474 и MDA-MB-231), получавшие метформин (100 мг в человеческом эквиваленте) одновременно с доксорубицином, демонстрировали регрессию опухоли *.

Комбинация доксорубицина, поражающего обычные раковые клетки с метформином, поражающего стволовые раковые клетки, in vitro снижает способность образовывать маммосферы всех подтипов опухоли, хотя для TNBC – с меньшим успехом. В то время как один доксорубицин вызывает только 2-кратное уменьшение роста объёма опухоли, а один метформин оказывает незначительное влияние на её рост, комбинация обоих веществ практически остановила рост привитой опухоли у мышей. Животные оставались в состоянии ремиссии ещё, по меньшей мере, 60 дней после окончания комбинированного лечения, что в человеческом эквиваленте составит около 6 лет. В то же время, после терапии одним лишь доксорубицином, рост опухоли через 3 недели возобновлялся с той же скоростью, что и до лечения *.

Комбинация метформина с доксорубицином позволяет в 4 раза снизить дозу последнего с равнозначным эффектом регрессии опухоли и показателем безрецидивной выживаемости у подопытных животных. Избирательное уничтожение CSC происходило при уровне потребления метформина, который назначается для лечения диабета II типа (примерно 1'500 мг/сут) *. Пероральное применение было так же эффективно, как и внутрибрюшинные инъекции. Тем не менее, клинические исследования на ту же тему не были успешными *.

Хотя метформин оказывает благоприятное влияние на маркёры пролиферации опухолей, пока клинически не доказано, что он влияет на повышение выживаемости пациентов с раком молочной железы. Однако при раке яичников добавки метформина (500-2'000 мг/сут) до операции и вместе с постоперационной химиотерапией, ассоциировались с 18-месячной медианой выживаемостью без прогрессирования заболевания, и почти 5-летней медианой общей выживаемости. Кроме того, отмечалась повышение чувствительности раковых клеток к цисплатину *.

Метформин снижает циркулирующие уровни андрогена и эстрогена у женщин с раком молочной железы. Женщины, получавшие 1'500 мг/сут метформина, показали значительное снижение свободного тестостерона (-29 %) и, соответственно, эстрадиола (-38 %) *. Снижение уровня эстрадиола у женщин, принимавших метформин, не зависело от их индекса массы тела *.

Дозировка: 500-1'000 мг/сут внутрь, но не более 1'500 мг/сут без предписания врача *. Метформин не метаболизируется, и выводится с мочой в неизменённом виде *. Поскольку метформин истощает витамин B12, при высокой дозировке метформина (1'500-2'000 мг/сут) одновременно с ним рекомендуют добавки этого витамина *.

К сожалению, подобно другим терапевтическим веществам, метформин при хроническом воздействии приводит в конечном итоге к лекарственной устойчивости раковых клеток, что связано с повышением уровня PGC-1α * – ключевого регулятора энергетического метаболизма клеток. Устойчивые к метформину клетки способны для генерации энергии переключаться от окислительного метаболизма к гликолизу и метаболизму глютамина. Комбинация метформина с ингибиторами гликолиза выглядит более удачной стратегией * *, поскольку лишение питания глюкозой обработанных метформином раковых клеток молочной железы может приводить к почти полной их гибели даже в присутствии резервного источника энергии – глютамина *.

Статины (statins) блокируют фермент, который печень использует для производства холестерина, что приводит к снижению уровня холестерина в крови. Поскольку холестерин участвует во многих биохимических процессах, длительный приём статинов неблагоприятен для здоровья. В то же время, некоторые опухолевые клетки требуют повышенной активности тех же ферментных путей, которые участвуют в выработке холестерина, и статины блокируют производство этих молекулярных элементов, задерживая развитие опухоли *. Кроме того, раковые опухоли потребляют большие количества холестерина, и его снижение само по себе может снизить скорость развития болезни.

При раке молочной железы длительное применение статинов способно понизить смертность от 16 % * до 30 %, а вероятность рецидива – до 36 % *. Таким образом, при опухолях кратковременное применение статинов может быть оправдано в тех случаях, когда их положительные эффекты способны перевешивать отрицательные. В число отрицательных входит, например, подавление синтеза кофермента CoQ10.

Жирорастворимые статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин) показывают лучшие результаты, чем водорастворимые (правастатин, розувастатин, флувастатин) * *. Пока не существует конкретных руководств, регламентирующих дозировку и продолжительность использования статинов в качестве дополнительного лечения; однако аторвастатин, видимо, можно применять в дозировке 20-80 мг/сут.

Диетические ингибиторы CSC несравненно слабее рассмотренных выше, однако их присутствие в рационе может оказать некоторую дополнительную помощь в поражении стволовых раковых клеток.

Пиперин (piperine) содержащийся в чёрном перце, блокирует откачку химиотерапевтических средств из раковых клеток через мембранный транспортёр ABCB1. Он действует как эффективный натуральный усилитель биодоступности (bioenhancer) химиотерапевтических средств *, и способен увеличивать биодоступность различных (но не всех) лекарств от 30 % до 200 % *. Пиперин обостряет чувствительность раковых клеток HER2+ к паклитакселу *, а также является наиболее успешным усилителем эффективности проапоптотической терапии с использованием TNF-лиганда в TNBC-клетках *. Инъецируемый внутрь TNBC-опухоли через день (0,2 мг/кг), пиперин в 2 раза снижал скорость её роста у мышей *. Кроме того, пиперин подавляет пролиферацию опухолей молочной железы через митохондриальный путь. При лучевой терапии пиперин усиливает цитотоксичность клеток, вызванную γ-излучением.

Куркумин, содержащийся в клубневом корне куркумы, генистеин, содержащийся в основном, в соевых бобах, ресвератрол, содержащийся в кожуре красного винограда, сливы, ягод, EGCG (эпигаллокатехин галлат), содержащийся в листьях зелёного чая, сульфорафан, содержащийся в овощах семейства крестоцветных показали заметные успехи в поражении CSC в многочисленных отчётах, но это были всего лишь доклинические исследования.

Иммуномодуляторы.

Бета-глюкан (β-1,3/1,6-D-glucan) – класс полисахаридов, который считается одним из самых сильных натуральных модуляторов как врожденного иммунитета, так и, в меньшей степени, приобретённого иммунитета. Болезнетворные агенты (бактерии, грибы и простейшие) имеют на своей поверхности специфические полисахариды, которые являются своеобразной меткой патогенов. Попадая в кровь, полисахариды бета-глюканов имитируют вторжение грибков, что активирует у пациентов производство и активность иммунных клеток, таких как моноциты/макрофаги *.

Бета-глюкан заметно снижает число послеоперационных инфекций, существенно усиливает действие химиотерапии * * и антибиотиков, а также помогает лучше справиться с последствиями лучевой терапии *, ускоряя восстановление тромбоцитов и белых клеток иммунной системы. Сами по себе бета-глюканы не показывают выразительного противоопухолевого эффекта, и могут быть рекомендованы лишь в качестве дополнительного лечения. В то же время, они способны значительно усиливать действие других иммуномодуляторов, а также моноклональных антител, таких как трастузумаб.

Помимо иммуномодуляции, бета-глюкан подавляет активность фермента ароматаза *. Ароматаза может играть значительную роль в пролиферации гормоночувствительных клеток за счёт увеличения количества эстрогена и уменьшения количества андрогена. При карциноме молочной железы бета-глюкан по антиэстрогенному эффекту может соответствовать 4-недельному лечению таким ингибитором эстрогена, как тамоксифен *.

Хотя бета-глюканы быстро всасываются в кровь после приёма внутрь (особенно – при подъязычном приёме), скорость их метаболизма остаётся неясной. Поэтому их лучше принимать не реже 3 раз в сутки. Дозировка бета-глюкана, использовавшаяся в клинических исследованиях – 7,5-1'500 мг/сут *. Для получения бета-глюкана, помимо пивных дрожжей, могут быть использованы следующие источники:

Селен (L-selenomethionin). Хотя при раке молочной железы, по сравнению с другими видами рака, противоопухолевое действие селена было менее выражено, оно остаётся достаточно существенным. Селенит натрия настраивает иммунную систему на поиск и уничтожение опухолевых клеток и облегчает побочные эффекты химиотерапии. Дозировки селенита натрия в клинических исследованиях варьировались от 200 мкг/сут * до 15 мг/сут *.

Потребление селена с пищей до постановки диагноза рака молочной железы оказалось обратно связано со смертностью от рака молочной железы и с общей смертностью. Особенно сильно эта связь была выраженной у женщин, которые когда-либо курили *.

При первичном инвазивном раке молочной железы, женщины с высоким содержанием селена в крови (>81,0 мкг/л) на момент постановки диагноза, по сравнению с женщинами с низким его содержанием (<64,4 мкг/л), имели в 2,5 раза ниже риск смерти в течение пятилетнего периода наблюдения *.

Особенно важен селен для носителей мутированного гена BRCA1. Добавка селена 276 мкг/сут в форме селенита натрия в течение 1-3 месяцев снижает у таких людей частоту разрывов хромосом практически до уровня людей без мутаций этого гена *.

Комбинация селенита натрия (300 мкг/сут), бромелаина (400 мг/сут), папаина (400 мг/сут) и лектина (20 мг/сут) в течение 4 недель значительно снижала сухость слизистой оболочки при адъювантной гормональной терапии *.

Кордицепс (Cordyceps militaris) – специфический гриб, традиционно применяемый в китайской медицине. Экстракт мицелия кордицепса в капсулах (1,7 г/сут), после 8-недельного приёма обеспечивает улучшение цитотоксической активности NK-клеток на 39 % по сравнению с плацебо *. Кордицепс, принимаемый в течение 4 недель в дозировке 1,5 г/сут, заметно улучшал активность натуральных киллеров, уровень IL-2 и пролиферацию лимфоцитов по сравнению с базовым уровнем, чего не наблюдалось в контрольной группе *. Последнее исследование было проведено с участием исключительно здоровых мужчин, чтобы минимизировать влияние женских половых гормонов на иммунитет.
Рекомендуемая дозировка жидкого экстракта кордицепса: от 1,5 г/сут (от 10 мл/сутки). Рекомендуется именно жидкая форма, которую легко принимать подъязычно.

Стоит напомнить, что усиление иммунной реакции при неадекватной иммунной системе может увеличить уровень общего воспаления, что будет иметь последствия, обратные ожидаемым.

Ферменты.

Протеолитические ферменты очищают кровь и клетки крови от белкового мусора, а раковые клетки – от биоплёнки, которая скрывает антигены на их поверхности, тем самым делая незаметными для иммунитета; и которая обеспечивает им «липкость», тем самым облегчая метастазирование. Кроме того, протеолитические ферменты способны ослаблять воспалительную сигнализацию.

Опыты на животных показывают высокий противометастатический эффект протеолитических ферментов * *. А клинические исследования раковых пациентов, принимающих протеолитические ферменты на долгосрочной основе (не менее полугода), показывают увеличение срока их выживаемости в 2-4 раза * *.

Наиболее эффективными считаются ферменты животного происхождения, такие как трипсин и хемотрипсин, тогда как ферменты растительного происхождения, такие как папаин и бромелаин, менее эффективны. Тем не менее, комплекс различных ферментов будет более эффективен, чем любой из них в отдельности даже при максимальной дозировке.

Трипсин и химотрипсин в составе ферментного комплекса WobeMugos® в клиническом исследовании эффективно ослабляли острую токсичность, связанную с химиотерапией цисплатином и этопозидом. По сравнению с контрольной группой, отмечалось снижение частоты лейкопении (с 39 % до 17 %), тошноты (с 33 % до 8 %), рвоты (с 50 % до 22 %), сенсорной невропатии (с 30 % до 8 %), депрессии (с 42 % до 16 %) и потери веса (с 53 % до 44 %) *. Здесь в течение всего курса химиотерапии использовались 2 таблетки в день за пол-часа до еды с большим количеством воды. Каждая таблетка WobeMugos® содержит 100 мг папаина, 40 мг трипсина и 40 мг химотрипсина.
При хирургической терапии энзимотерапия WobeMugos® снижает число гнойно-септических осложнений *.

Двойное слепое клиническое исследование энзимотерапии WobeMugos® на всех стадиях стандартного протокола лечения рака отмечает улучшение показателя выживаемости пациентов *. Обширное многоцентровое исследование с участием пациентов с неметастатирующим раком молочной железы показало, что приём WobeMugos® в течение 10 месяцев в качестве дополнения к основной терапии, вдвое снижает тяжесть таких побочных эффектов, как тошнота, потеря аппетита, желудочно-кишечные жалобы, головная боль, усталость и беспокойство. Кроме того, приём ферментов значительно увеличивает время ремиссии *. У пациентов с раком молочной железы дозировка в 2 таблетки WobeMugos® трижды в день переносится хорошо *.

Серрапептаза (serratiopeptidase) применяется в спортивной медицине при травмах, улучшая доставку антибиотиков в зону воспаления, а также снижая уровень воспаления и посттравматический отёк *. В плацебо-контролируемом исследовании 70 пациентов приём серрапептазы показал высокую эффективность при лечении фиброзно-кистозных заболеваний молочной железы *. Дозировка серратиопептидазы обычно варьируется от 10 до 60 мг в день (2'000 единиц активности на мг). Рекомендуемая доза – 30 мг/сут.

Наттокиназа (nattokinase) – ещё один протеолитический фермент. Уже 2'000 фибринолитических единиц наттокиназы, принимаемой внутрь, проявляют антикоагулянтное и антитромботическое действие * *.

Важным преимуществом этих протеолитических ферментов, принимаемых в обычных дозах, является отсутствие негативных побочных эффектов.

Митохондриальная поддержка.

Кофермент Q10 (убихинон, CoQ10) является критическим ко-фактором для электрохимических биореакций, которые протекают в митохондриях, позволяя им вырабатывать клеточную энергию. CoQ10 улучшает кровообращение, стимулирует иммунную систему, увеличивает оксигенацию тканей и служит мощным антиоксидантом в митохондриях и клеточных мембранах, замедляя их деградацию и процесс старения.

Когда митохондрии подвергаются чрезмерной нагрузке, что обычно происходит при избытке глюкозы, увеличивается производство активных форм кислорода, которые приводят к дисфункции митохондрий *. Активные формы кислорода повреждают митохондриальную мембрану, приводя к утечке компонентов митохондрий в цитозоль, тем самым производя воспалительный эффект. CoQ10 помогает нейтрализовать свободные радикалы в митохондриях, и снизить разрушительный для митохондрий окислительный стресс.

Витамин В6 (пиридоксаль-фосфат) увеличивает производство и концентрацию в крови CoQ10 *, в то время как статины и НПВП наоборот – снижают, поскольку биохимический путь синтеза CoQ10 тот же, что и у холестерина *.

Обнаружена прямая корреляция между степенью дефицита CoQ10 в плазме (ниже 0,6 мг/мл) и заболеваемостью раком молочной железы *, а также с плохим терапевтическим прогнозом *. И наоборот, добавки CoQ10 в клинических условиях стабилизировали состояние и увеличивали выживаемость больных *.

Описаны 3 клинических случая пациентов, у которых высокодозовые (300-400 мг/сут в течение 3-5 лет) добавки убихинона в сочетании с другими антиоксидантами демонстрировали регрессию опухоли, в том числе метастазирующей *.

В одном клиническом исследовании изучались пациенты с высоким риском (из-за распространения опухоли на лимфатические узлы в подмышечной впадине). Суточное потребление антиоксидантов здесь составляло: 90 мг убихинона, 1,2 г линолевой кислоты, 3,5 г жирных кислот ω-3 и поливитаминный комплекс (58 мг β-каротина, 2'800 мг витамина C, 2'500 МЕ витамина Е, до 385 мкг селена и др.). При ожидаемых 4 смертях ни один пациент не умер, ни у кого не было обнаружено признаков дальнейших отдалённых метастазов, зато было улучшено качество жизни (отсутствие потери веса, снижение использования болеутоляющих средств). За 2 года наблюдения у 6 из 32 пациентов (18 %) наблюдалась явная частичная ремиссия. А у 2 пациентов, которые увеличили потребление убихинона до 300-400 мг/сут, наблюдалась полная ремиссия *.

Данное клиническое исследование не было плацебо-контролируемым, а действие убихинона здесь затушёвывалось действием других элементов смеси, что ослабляет доказательную силу пользы именно убихинона. Тем не менее, средняя 5-летняя выживаемость пациентов с высоким риском рака молочной железы (с метастазами) при такой терапии достигала 50 %, в то время как для пациентов с низким риском рака молочной железы (без метастазов в подмышечной впадине на начало лечения), средняя 10-летняя выживаемость составляла 90 % *.

Добавка к тамоксифену CoQ10 (100 мг/сут), рибофлавина (10 мг/сут) и ниацина (50 мг/сут) снижала значения опухолевых маркёров и маркёров воспаления, усиливая действие тамоксифена *. В то же время, Американское онкологическое общество (American Cancer Society) придерживается мнения, что CoQ10 может снижать эффективность лучевой терапии, и рекомендует избегать его в данный период лечения *.

Кофермент Q10 может также эффективно применяться в комбинации с магнием, с янтарной кислотой (элемент второго комплекса дыхательной цепи митохондрий) и с L-карнитином (переносчик жирных кислот). Он является эндогенным веществом, и не оказывает негативных побочных явлений. Поскольку убихинон жирорастворим, для лучшей усвояемости он принимается с жирами (например, с оливковым маслом).
Дозировка до 600 мг/сут CoQ10 на протяжении до 30 месяцев считается безопасной *. Обычно принимаемая доза – 50-200 мг, в первой половине дня. Сообщалось, что в Японии по рекомендации врачей его принимают более 12 миллионов человек.

Пирролохинолин хинон (pyrroloquinoline quinone, PQQ), он же метоксантин, увеличивает количество митохондрий в клетках * *. В доклинических исследованиях метоксантин усиливал апоптоз раковых клеток без какого-либо влияния на нормальные клетки *. Метоксантин проявляет антиоксидантное действие, благодаря чему снижает потерю мышечной массы при кахексии *. Кроме того, метоксантин снижает уровень липопротеинов низкой плотности в крови *, поднимает уровень гемоглобина и снижает концентрацию IL-6 и CRP в плазме *. Клинических исследований, однако, всё ещё недостаточно для определения пользы метоксантина при раковых заболеваниях. Обычно принимаемая доза – 20 мг/сут, в первой половине дня.

Витамины и минералы.

Полноценная пища обеспечивает организм практически всеми необходимым витаминами и минералами. Тем не менее, по причине неадекватного питания, во всём мире очень широко распространена недостаточность или дефицит следующих веществ или элементов.

Витамин D (холекальциферол). Витамин D является одним из ключевых компонентов нормального функционирования эндокринной, сердечно-сосудистой, нервной, иммунной и других систем и органов *. Витамин D регулирует также пролиферацию клеток.

Хотя концентрация 25(OH)D в крови считается оптимальной не ниже 75 нМ/л (30 нг/мл), похоже, это значение слишком занижено, и на самом деле должно достигать* 125-140 нМ/л (50-55 нг/мл), но не должно превышать* 125 нМ/л.

Недостаточность витамина D распространена даже в странах с достаточной солнечной активностью, и приобрела характер мировой пандемии. Низкий уровень витамина D обычно наблюдается у пациентов при постановке диагноза, и может ещё более снизиться во время курса терапии рака молочной железы *. Снижение уровня витамина D в сыворотке крови способно вызвать многие распространённые патологические состояния в организме человека, такие как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, атеросклероз, ожирение, а также аутоиммунный тиреоидит и другие аутоиммунные заболевания *.

Разовый приём 50'000 МЕ витамина D3 каждые две недели значительно снижает уровень глюкозы, инсулина и C-реактивного белка, а также повышает антиоксидантную способность плазмы у женщин с гиперплазией матки *.

Женщины с уровнем приблизительно 52 нг/мл имеют на 50 % более низкий риск рака молочной железы, чем женщины с уровнем ниже 13 нг/мл *.

Четырёхлетний приём витамина D (1'100 МЕ/сут) с кальцием (1'500 мг/сут) женщинами в постменопаузе показал 77 %-ное сокращение заболеваемости инвазивным раком, включая рак молочной железы, по сравнению с группой, не принимавшей эти добавки *. Однако повторное исследование той же исследовательской группы с использованием 2'000 МЕ/сут витамина D, не дало заметного эффекта *. В последнем случае, средний исходный уровень витамина D у пациентов составлял 33 нг/мл против 28 нг/мл в первом случае. В клиническом исследовании другой исследовательской группы было обнаружено незначительное снижение риска рака молочной железы вследствие приёма витамина D (800 МЕ/сут) и кальция (1'000 мг/сут), однако здесь добавка витамина D была слишком низкой *.

Низкие уровни 25(OH)D в крови могут быть связаны с повышением риска смерти от рака молочной железы * *, тогда как высокие уровни продлевают выживаемость более, чем на 40 % * *, а также снижают риск рецидива PR+-опухолей *. Другие исследования связывают более высокий сывороточный уровень 25(ОН)D с более низкой смертностью от рака молочной железы * *.

Постменопаузные пациенты с самым высоким уровнем витамина D в крови, лечившиеся от рака молочной железы, по сравнению с пациентами с самым низким его уровнем, улучшили 8-летнюю выживаемость на 28 %. В подобном сравнении пременопаузных пациентов эта зависимость была вдвое выразительнее *. Каждое повышение уровня витамина D в сыворотке на 4 нг/мл снижает риск смерти от рака молочной железы на 6 % *.

У пациентов с HER2+-раком молочной железы, получавших трастузумаб с добавкой витамина D (до 1'500 МЕ/сут) наблюдалось 64 %-ное улучшение безрецидивной выживаемости по сравнению с пациентами, получавшими ту же самую терапию, но без добавки витамина D *.

Добавки витамина D (50'000 МЕ/неделю) могут уменьшить негативные эффекты ингибиторов ароматазы на костную ткань * *.
Допускается длительный приём 600-2'000 МЕ/сут витамина D, однако следует периодически проверять уровень концентрации 25-гидроксивитамина D3 в сыворотке, которая должна быть на уровне 60 нг/мл * *, но не ниже 30 нг/мл * и не выше 80 нг/мл. Введение дополнительного витамина D3 через кожу в виде крема выглядит предпочтительнее, чем его приём внутрь, т.к. в этом случае он будет проходить естественными для него метаболическими путями.

Йод. Недостаточность йода очень распространена в Украине. Среднемедианное значение концентрации йода в моче украинских женщин составляет 47 мкг/л *, в то время как адекватным уровнем считается диапазон 95-150 мкг/л *, а заметное снижение заболеваемости раком груди наступает лишь при уровне 300 мкг/сут. Одной-двух капель 5 %-ного раствора Люголя в день, видимо, будет достаточно, чтобы ликвидировать существующий недостаток йода, однако более точно дозировку добавки можно определить только по результату анализа концентрации йода в моче.

Комбинация йода с доксорубиксином гасит экспрессию генов, участвующих в инвазии и химиорезистентности, усиливая эффективность лечения рака молочной железы. Добавки 5 мг/сут I2 в течение 7-35 дней до операции и 170 дней после неё (в период химиотерапии), показывают значительное ослабление побочных эффектов лечения, а также повышение иммунной реакции организма и значительное увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости *.

Усвоение йода сильно зависит от уровня селена (рекомендуемая доза селена – 200 мкг/сутки).

Противовоспалительные средства.

Результаты многочисленных клинических исследований показывают, что комбинирование НПВП со стандартными методами лечения зачастую значительно улучшает результаты, даже при метастатическом раке на поздних стадиях.

Ацетилсалициловая кислота (aspirin) – старый добрый НПВП, обладающий способностью ингибировать провоспалительные сигналы (COX-2) *, которые благоприятствуют росту опухоли. Кроме того, аспирин препятствует слипанию тромбоцитов, предотвращая образование тромбов и метастазирование уже образовавшейся опухоли * *.

Длительный (3-5 лет) регулярный приём аспирина (500 мг/нед) связан с некоторым снижением риска различных видов рака *, в том числе с 10-18 %-ным снижением относительного риска рака молочной железы * *.

Эффект снижения риска инвазивного рака молочной железы вследствие регулярного приёма НПВП окончательно не ясен. В одних случаях сообщалось, что он не зависит о ER-статуса опухоли *. В других случаях сообщалось, что регулярный приём аспирина неэффективен для ER-позитивных опухолей, однако может снизить относительный риск ER-негативных и TNBC-опухолей, соответственно на 9 % и 30 % *. Сообщалось также о пользе низких длительных доз аспирина в профилактике HER2-опухолей *.

У постменопаузных женщин, принимавших НПВП, по меньшей мере, два раза в неделю в течение не менее 5 лет, риск заболевания раком молочной железы был ниже на 21 %, а у женщин, принимавших НПВП в течение не менее 10 лет – на 28 % по сравнению с женщинами, не принимавшими НПВП *. При этом низкие дозы аспирина (≤ 100 мг/сут) не вызывали заметного эффекта *. Регулярное длительное применение ибупрофена снижало риск на 49 %, тогда как аспирин вызывал снижение риска на 21 % *, однако ибупрофен считается более опасным для здоровья сердца, чем аспирин, а также имеет ряд других нежелательных побочных эффектов.

В другом исследовании, сравнение аспирина с другими НПВП показало его бесспорное превосходство, обеспечивая снижение риска рака на 16 % и снижение смертности от рака на 13 % *.

При уже существующем раке аспирин (100 мг/сут) может снижать число циркулирующих раковых клеток, снижая тем самым риск метастазирования *. Кроме того, аспирин может снижать маммографическую плотность груди *.

К сожалению, ацетилсалициловая кислота имеет негативные побочные эффекты. Будучи кислотой, она повреждает эпителиальный слой, угрожая кровотечениями в ЖКТ, а также увеличивает проницаемость кишечной стенки, что может вызывать синдром «дырявого кишечника». В одном клиническом исследовании 19 % пациентов сообщили о симптомах поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта уже в первый день приёма аспирина в дозировке 75-325 мг/сут. А к концу первой недели приёма этот показатель вырос до 46 % *.

Помимо наблюдательных исследований, упомянутых выше, имеется пятилетнее рандомизированное контрольное исследование, в котором практически здоровые пожилые участники принимали 100 мг/сут. По сравнению с принимавшими плацебо, принимавшие аспирин показали более высокую смертность от всех причин, и в основном она была связана с раком. Смерть от рака произошла у 3,1 % участников группы аспирина и у 2,3 % участников группы плацебо (отношение рисков для рака груди составило 2,1) *.

В другом контролируемом исследовании пациентов с раком молочной железы, принимавших тамоксифен, низкие дозы аспирина также значительно увеличивали смертность от всех причин, предположительно из-за более высокого ранее существовавшего сердечно-сосудистого риска *.

Обзор клинических исследований от 2022 года * выявил профилактическую пользу в отношении рака груди таких НПВП, как целекоксиб, и пользу от применения после диагностики рака таких НПВП, как аспирин и сулиндак. С учётом таких смешаных данных, остаётся предположить, что влияние аспирина может зависеть от многих до конца не ясных факторов.

Инозитол (витамин В8). Инозитол (1 г/сут в течение 12 недель) способен в несколько раз снижать уровень С-реактивного белка *. Метаболит инозитола – гексафосфат инозитола (IP6) более эффективен, чем инозитол; а их сочетание действует синергично. Ещё более сильно действует формула инозитол+4Ca/2Mg/IP6, однако она слишком дорогая.

Мио-инозитол (18 г/сут в течение 6 месяцев) у курильщиков с бронхиальной дисплазией в значительной мере блокировал превращение доброкачественной опухоли в злокачественную *.

Комплекс, содержащий босвеллию (50 мг), мио-инозитол (200 мг), бетаин (175 мг), N-ацетил-цистеин (100 мг) и витамины В2, В6, В9 и В12, принимаемый в течение 6 месяцев, уменьшает у молодых женщин размер фиброаденомы, не вызывая никаких побочных эффектов *.

В клинических исследованиях приём инозитола с инозитолом гексафосфата (2×6 г, начиная с первого послеоперационного дня, в течение 6 месяцев) позволял избежать вызванное химиотерапией падения в крови уровня лейкоцитов и тромбоцитов, заметно улучшая качество жизни пациентов *.

Пациенты, применявшие фитиновую кислоту в виде 4 %-ного состава местно на грудь, начиная с 6 недели после операции, значительно улучшили качество своей жизни, уменьшив побочные эффекты по сравнению с контрольной группой, применявшей гиалуроновую кислоту; а кроме того, имели значительно лучшие показатели количества лейкоцитов и тромбоцитов *.

В пилотном клиническом испытании с участием пациентов с немелкоклеточным раком лёгких III-IV стадии, пищевая добавка, содержавшая IP6, генистеин, дадзеин и куместрол, вызывала значительное замедление роста опухоли и стабилизацию состояния, а в 10 % случаев – полную регрессию метастазов в мозг после применения лучевой терапии *.

В другом пилотном клиническом испытании с участием 6 пациентов с запущенным колоректальным раком с множественными метастазами в печени и лёгких, где назначался IP6 плюс инозитол (2×3 г/сут смеси, течение 6 месяцев, начиная с первого послеоперационного дня), отмечались уменьшение скорости роста опухоли в целом, а в отдельных случаях даже её регрессия *.

Сообщалось также о случае 3-летней ремиссии метастатической меланомы после курса лечения IP6+инозит *.

Жирные кислоты омега-3 (PUFA). Сюда относятся альфа-линоленовая (ALA), эйкозапентаеновая (EPA) и докозагексаеновая (DHA) кислоты.

Жирные кислоты ω-3 * *, являются хорошим профилактическим средством * – каждые дополнительно принимаемые 0,1 г/сут ω-3 снижают риск развития рака молочной железы на 5 % *. Это относится специфически к PUFA, а не ко всем жирам: отрицательную связь с риском демонстрирует потребление с пищей полиненасыщенных жирных кислот (EPA и DHA), но не потребление насыщенных жирных кислот (SFA) и мяса *.

Жирные кислоты ω-3 обостряют чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии * *. Пациенты с метастазирующим раком молочной железы, находившиеся под химиотерапией на основе антрациклина, и дополнительно к ней принимавшие 1,8 г/сут DHA, увеличивали срок выживаемости, который прямо коррелировал с уровнем DHA в клеточных мембранах *.

Увеличение ежедневного потребления EPA и DHA из рыбного жира (не менее 150 мг/сут) может значительно снизить вероятность рецидива рака молочной железы * и снизить риск смерти * *. Кроме того, потребление 4 г/сут жирных кислот ω-3 снижает потерю костной массы, вызванную приёмом ингибиторов ароматазы *.

Содержание EPA и DHA зависит от вида рыбы и условий её роста; наибольшее их количество содержится в океанических рыбах холодных вод, таких как лосось, сельдь, скумбрия и тунец *. Чтобы можно было заметить противовоспалительное действие EPA и DHA, требуется дозировка не менее 2 г/сут *. Такого количества достаточно, чтобы можно было наблюдать увеличения их концентрации в жировой ткани груди *.

EPA и DHA могут синтезироваться из других пищевых жиров при помощи фермента Δ-6-десатураза, адекватное функционирование которого требует достаточного уровня цинка, магния, и пиридоксина. С возрастом активность Δ-6-десатуразы обычно падает, поэтому приём EPA и DHA в готовом виде (из рыбного жира) предпочтительнее, чем приём их предшественника (например, из льняного масла).

Босвеллия (Boswellia carterii). Смола растения (ладан) обладает сильным противовоспалительным эффектом * *.

Приём босвеллии вместе с бетаином и мио-инозитолом в течение полугода снижает маммографическую плотность молочной железы, подавляет воспаление, успокаивает боль и уменьшает объём имеющейся доброкачественной опухоли груди * *. Нормализованный экстракт босвеллии (500 мг), ради улучшения её биодоступности, принимают в виде эмульсии с лецитином (в соотношении 1:1) *.

Куркумин (curcumin) – основной активный компонент корня куркумы *, который обладает выраженным противовоспалительным эффектом. Всего 150 мг куркумина (0,5 столовой ложки куркумы) способно снизить у человека сывороточные уровни провоспалительных цитокинов *.

Лецитиновая форма куркумина (Meriva™) в дозировке 500 мг/сут смягчает симптомы, вызванные лучевой и химиотерапией без ущерба для терапевтических результатов *.

Приём куркумина (6 г/сут) в течение 7 недель заметно ослаблял тяжесть дерматита, вызванного лучевой терапией у пациенток с невоспалительным раком молочной железы *.

Чистый куркумин можно заменить столовой куркумой: 1 ч.л. в день; но не более 1 ст.л. 3 раза в день, что составит суточную дозу 1'000 мг чистого куркумина. Максимальная безопасная клинически определённая дозировка куркумина составляет 6 г/сут *. Добавки куркумина до 8 г/сут в течение 3 месяцев хорошо переносились пациентами с предраковыми состояниями или неинвазивным раком *.

К сожалению, куркумин очень слабо растворяется в воде, имеет плохую оральную биодоступность и быстро метаболируется *. А основные метаболиты куркумы (глюкурониды) показывают плохую проницаемость клеточных мембран и отсутствие противовоспалительной, антипролиферативной и антиоксидантной активности *. Поэтому, для усиления действия куркумина, его смешивают с пиперином (содержащимся в чёрном перце) в соотношении 100:1 и взбивают в растительном масле. Биодоступность куркумина многократно повышается также при его соединении с лецитином (например, Meriva®) *, а также с порошком семян фенугрека (CurQfen®) * *.

В то же время, куркумин усиливает сокращение жёлчного пузыря, что нежелательно для людей с желчнокаменной болезнью *; он может способствовать оксалатному камнеобразованию в почках; увеличивать риск кровотечения у принимающих антикоагулянтные препараты из-за подавления агрегации тромбоцитов *; а также снижать выработку кислоты в желудке *. Кроме того, слишком высокие дозы куркумина (3×1'200 мг) могут значительно ослабить действие тамоксифена *.

Серрапептаза (serratiopeptidase) – протеолитический фермент. В клинических исследованиях серрапептаза уменьшала боль в груди, отёк и уплотнение молочной железы * *. Серрапептаза также улучшает доставку антибиотиков за счёт фибринолитического и сосудорасширяющего действия, и усиливает их эффективность за счёт растворения защитной биоплёнки, защищающей бактерии *.

Проантоцианидины (proanthocyanidin). Проантоцианидиновый экстракт виноградных косточек предупреждает образование конечных продуктов гликирования, способствуя ослаблению хронического системного воспаления *.

В клиническом исследовании 30 % пациенток с умеренным или выраженным уплотнением груди после лучевой терапии, ежесуточно получавшие перорально 3×100 мг проантоцианидинов в течение 6 месяцев, уменьшили площадь отвердения груди более, чем наполовину *.

Гормональные средства.

Здоровым женщинам до 40 лет никакие гормональные добавки не нужны. Однако возраст, менопаузальный статус и некоторые гормональные нарушения, могут потребовать применения добавок.

В зависимости от результатов анализа и предписаний специалиста, могут применяться следующие биоидентичные гормоны.

Стероидные гормоны.

Эстрадиол (estradiol): трансдермально в виде геля 1,5 мг/сут. Обычно назначают при явной недостаточности этого гормона. Однако более разумным выглядит приём предшественника эстрадиола - прогестерона †. Эстрадиол образуется из прогестерона при помощи фермента под названием ароматаза, активность которого с годами повышается.

Прогестерон (progesterone): трансдермально на грудь в виде геля 6-7 мг/сут, из которых усвоится примерно треть. Альтернатива – 200 мг микронизированного натурального прогестерона. Принимают последние 14 дней каждого цикла овуляции; а постменопаузные женщины – две недели подряд, затем 2 недели перерыв.

Дегидроэпиандростерон (DHEA): перорально утром 25 мг/сут, на протяжении не менее 6 месяцев для женщин в постменопаузе *. DHEA позволяет повысить уровень эстрогена в постменопаузе без необходимости добавок самого эстрогена, он применяется для продления и улучшения качества жизни пожилых людей. Дозировка в диапазоне 1,25-12,5 мг, но не выше, вызывает увеличение теломер в нормальных клетках и их уменьшение в раковых клетках. Замечено, что чрезвычайно низкий уровень DHEA в различных частях тела ассоциируется с раком *.

Тестостерон (testosterone): тестостерона энантат, смешанный с маслом, сублигвально или трансдермально, утром, 4 мг/сут. Хотя тестостерон считается антагонистом эстрадиола, он метаболируется до эстрадиола при помощи ароматазы. Таким образом, если добавлять экзогенный тестостерон без ингибиторов ароматазы, то он может увеличивать уровень эстрадиола.

Нестероидные гормоны.

Мелатонин (melatonin) играет центральную роль в регуляции цикла сна и бодрствования организма, и помогает соблюдать циркадный ритм (суточный график биологических процессов всех органов и систем). Кроме того, мелатонин является отличным профилактическим средством, снижающим риск рака. Это очень мощное антиоксидантное и нейропротекторное средство, защищающее клетки от окислительного и токсического повреждений.

Мелатонин проявляет антиэстрогенный эффект, а также подавляет активность ароматазы, тем самым снижая местное производство эстрогена из андрогена *. Уровни мелатонина и экспрессия его рецептора как правило, снижаются в процессе старения, а также при некоторых болезненных состояниях.

Молекула мелатонина легко разрушается в сетчатке глаза под действием солнечного света, особенно синего спектра. Кроме того, была замечена ассоциация между использованием сотовой связи более 30 минут в день и снижением ночной выработки мелатонина * * а также негативное воздействие на уровень мелатонина электромагнитных полей низкой частоты, исходящих из промышленной электросети *.

Работники со скользящей сменой по сравнению с работниками с дневной сменой имеют более низкий уровень мелатонина, и связанное с этим повышение на 36-79 % относительного риска рака молочной железы и на 43 % относительного риска рака эндометрия. В то же время высокие уровни ночного мелатонина показывают значительное снижение риска рака молочной железы *. Повышенная концентрация метаболита мелатонина в утренней моче ассоциируется с выразительно более низким риском рака молочной железы вне зависимости от ER-статуса опухолей, возраста, курения и индекса массы тела *.

Длительный приём мелатонина сопровождается увеличение продолжительности жизни и снижением риска рака у грызунов *. Систематический обзор клинических исследований мелатонина показывает, что 20 мг/сут мелатонина на треть снижает 1-годичный риск смерти у пациентов с твёрдыми опухолями *.

Клинические исследования подтверждают терапевтические способности мелатонина. В серии клинических испытаний, 20 мг мелатонина на ночь в качестве дополнения к лучевой или химиотерапии, вдвое увеличивали частичную ремиссию и годичную выживаемость по сравнению с контролем, и обеспечивали многократное снижение связанных с лечением таким побочных эффектов, как тромбоцитопения, нейротоксичность и усталость *. Раковые пациенты, принимавшие мелатонин (20 мг вечером), имели значительно меньшие потери веса (3 кг против 16 кг) и риск прогрессирования заболевания (53 % против 90 %), чем пациенты, получавшие только лишь поддерживающую терапию *.

Мелатонин (20 мг вечером) усиливал эффективность тамоксифена (20 мг/сут) даже у пациентов с ER-негативным раком молочной железы и увеличивал частичный ответ у женщин в постменопаузе *. Одновременно отмечалось снижение тревожности и облегчение депрессии. Сочетание мелатонина (20 мг вечером) с экстрактом алоэ (2×1 мл в течение дня) вдвое усиливало его терапевтический эффект у пациентов с запущенными опухолями *.

Тем не менее, здоровым людям со скользящим графиком работы, или меняющим часовые пояса, не стоит принимать более, чем 3 мг мелатонина, особенно в возрасте до 40 лет. Даже при приёме всего лишь 3 мг мелатонина, его уровень в кровотоке в 50 раз превышает нормальные ночные уровни *. И до сих пор неизвестно, насколько безопасны добавки экзогенного мелатонина при отсутствии его дефицита.

Лигнаны (lignan), которыми особенно богаты семена льна, проявляют противоопухолевое действие, предположительно, через такие механизмы, как снижение клеточной пролиферации и ангиогенеза, а также увеличение апоптоза за счёт управления метаболизмом эстрогена и сигнальными путями рецептора эстрогена и рецептора фактора роста *. Несколько клинических исследований подтверждает пользу диетического потребления льняного семени и его лигнанов при ER/PR-позитивном * и HER2-раке молочной железы *.

Самые высокие сывороточные концентрации метаболита лигнанов (энтеролактона) против самых низких ассоциируются с ~ 40 %-ным снижением относительного риска общей смертности и 42 %-ным снижением отдалённого заболевания *. Особенно заметно это проявляется при ER-негативных опухолях, где снижение риска составляло 73 %.

Эти результаты подтверждаются другим обзором, где увеличение концентрации энтеролактона ассоциируется со значительным снижением относительного риска рака груди у женщин в постменопаузе *. Разница риска между группой с наивысшей и наинизшей концентрацией энтеролактона составляла здесь 34 %.

Женщины в пременопаузе с наивысшим уровнем потребления лигнанов имели на 44 % меньший риск развития рака молочной железы по сравнению с женщинами с наинизшим уровнем их потребления *. Потребление льняного семени или льняного хлеба, как минимум, еженедельно, связано со снижением риска рака молочной железы, соответственно на 18 % и 23 % *.

У пременопаузных женщин с высоким риском рака молочной железы, ежедневно потреблявших 50 мг льняного лигнана (~ 25 г/сут льняного семени), показатель пролиферации раковых клеток (экспрессия Ki-67) снизился в среднем в 2 раза через 12 месяцев эксперимента *. Одновременно с этим наблюдались благоприятные изменения гистологических показателей.

Женщины в постменопаузе, ежедневно потреблявшие 2 ст.л (15 г) молотого льняного семени в течение 7 недель, в 1,5 раза повышали уровень 2-гидроксиэстрона (2-OH-E1) в сыворотке и соотношение 2:16α-гидроксиэстрон *, значительно снижая риск рака.

В классическом клиническом исследовании выпечка с 25 граммами льняного семени, принимаемая в течение месяца, проявила значительное уменьшение роста опухоли и изменение биологических маркёров опухоли у пациентов с недавно диагностированным раком груди в постменопаузе *. По сравнению с группой плацебо, гибель раковых клеток увеличивалась на 30 %, индекс их злокачественности (Ki-67) снижался на 34 %, а экспрессия HER2 – на 71 %.

Постменопаузные женщины с раком молочной железы, которые потребляли больше всего лигнанов (≥ 318 мкг/сут), имели в 2 раза больше шансов выжить, чем женщины, которые потребляли их меньше всего (≤ 155 мкг/сут) *.

Наблюдения в течение 6-10 лет за пациентами с раком молочной железы показали значительное снижение показателей смертности, связанное с приёмом лигнанов льна, независимое от ER-статуса. В группах с наивысшей концентрацией метаболитов лигнанов в крови, против групп с наинизшей их концентрацией, наблюдалось снижение смертности от всех причин на 40-53 %, а смертности от рака молочной железы – на 33-70 % * * * * *.

Одно из наблюдений не обнаружило негативного влияния льняного семени на эффективность ингибиторов ароматазы *. Другое не обнаружило негативного влияния лигнанов на эффективность тамоксифена *; наоборот, в опытах на грызунах льняное семя обостряло чувствительность клеток к тамоксифену *. Льняная мука (25 г/сут), подобно тамоксифену, значительно поднимает в тканях молочной железы уровень эндостатина, который подавляет ангиогенез в опухоли *. Никаких негативных последствий или взаимодействий во всех проведенных исследованиях не отмечалось.

У мужчин потребление льняного семени (30 г/сут) с одновременным ограничением потребления пищевых жиров (менее 20 % общей калорийности) также улучшает биологические показатели при неоплазии простаты *.

Верхним пределом дозировки льняного семени будет, видимо, 30 г/сут сухого веса, но никак не более 50 г/сут (3-4 ст.л). При дальнейшем увеличении его потребления растёт риск загрязнения организма цианидами, кадмием и другими антипитательными веществами без дополнительного приобретения заметной пользы. Избыточное потребление льна может также ухудшить проходимость кишечника и нарушить свёртываемость крови *.

Корректоры метаболизма эстрогена способствуют трансформации эстрогена в менее канцерогенные метаболиты.
Мелатонин и целекоксиб связывают эстроген, и переводят его в сульфаты. Лигнаны, присутствующие в семени льна, солодка и зелёный чай усложняют трансформацию эстрогена в более канцерогенный 16α-ОН. Цимицифуга, индол-3-карбинол и гинкго билоба способствуют трансформации эстрогена в менее канцерогенные 2-OH-E2 и 4-OH-E2, а магний, селен, имбирь и DADS – дальнейшему их метаболированию в безопасные конъюгаты. Всё тот же лён, сульфорафан, индол-3-карбинол и DADS способствуют глюкоронизации эстрогена. Мелатонин, солодка, гранат, гинкго билоба и хмель препятствуют превращению тестостерона и андростендиона в эстроген.

Взаимодействия и противопоказания.

Дополнительная терапия довольно широко используется, особенно в развивающихся странах * * * *. Имеющиеся на данный момент результаты показывают, что комплементарная терапия может способствовать улучшению самочувствия и качества жизни онкологических больных * *.

Примерно половина больных раком во всем мире самостоятельно прибегают к дополнительной терапии * *, и около трети пациентов с раком груди используют различные травяные добавки и витамины *. Примерно треть из них не сообщают своим лечащим врачам об их использовании *. Однако взаимодействия между собой одновременно принимаемых лекарств, растений и добавок могут привести к значительному влияние на их активность, метаболизм или токсичность. Неучтённое протоколом лечения вмешательство в терапевтический процесс может не повысить, а наоборот, снизить его эффективность, особенно из-за узкого терапевтического индекса многих противораковых препаратов.

Пациенты, принимающие средства комплементарной медицины в дополнение к химиотерапии, по крайней мере, в 27 % случаев подвергаются риску развития клинически значимых взаимодействий между ними *. Так же, как и основные средства, дополнения имеют свои противопоказания и побочные эффекты, которые всегда нужно учитывать. Для проверки возможного терапевтического взаимодействия между различными раститениями и лекарствами существуют специальные справочники * *.

Если есть безопасные, проверенные и дешёвые способы снизить уровень воспаления, нормализовать гормональный баланс, усилить иммунитет, повысить эффективность других терапевтических средств, то есть, добиться всего того, что определяет успех лечения, то было бы просто неразумно не воспользоваться ними.

Однако при этом следует быть осмотрительным, чтобы их применение не ухудшило результат основного лечения, а наоборот, улучшило.

При хирургии.

Антикоагулянты. Многие растительные средства способствуют разжижению крови, и теоретически могут создавать риск повышенного кровотечения, особенно в сочетании один с другим и/или с другими антикоагулянтами. Это:

Примерно за 1-2 неделю до назначенного срока операции было бы разумным прекратить приём вышеперечисленных растений, чтобы снизить риск послеоперационных кровотечений. Возобновление их приёма возможно через 1-2 недели после операции, если не будет противопоказаний.

При лучевой и химиотерапии.

Антиоксиданты. Некоторые химиотерапевтические средства (антрациклины, соединения платины и алкилирующие агенты) оказывают своё цитотоксическое действие за счёт производства свободных радикалов. Антиоксиданты наоборот, нейтрализуют свободные радикалы, и теоретически должны бы гасить терапевтический эффект этих лекарств. Однако обзоры исследований показывают неоднозначные результаты, которые предполагают возможность снижения токсичности лекарств, но не влияют на показатели выживаемости пациентов *.

Многие исследования, в которых использовались низкие дозы антиоксидантов после химиотерапии, показывают, что они могут снизить токсичность и продлить выживаемость *. В то же время в крайне высоких дозах некоторые антиоксиданты действуют совместно со свободными радикалами, что может быть использовано во время курса терапии.

Сложная роль антиоксидантов при раке и возможные причины противоречивых результатов исследований были рассмотрены ранее, в разделе «Корректирующие добавки» †.

Модуляторы активности ферментов. Ферменты цитохрома P450 (CYP) метаболируют почти половину всех используемых терапевтических и биологически активных веществ. Усиление активности CYP может вызывать ускорение вывода из организма лекарств и, как следствие, снижать эффективность противоопухолевой химиотерапии *. А подавление CYP может наоборот, увеличить их концентрацию и, как следствие, повысить риск токсичности химиотерапевтических средств, таких как этопозид, паклитаксел, винбластин и винкристин.

C другой стороны, некоторые лекарства, как например тамоксифен, метаболируются до своей активной формы при помощи изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 *. Их ингибирование неизбежно снизит эффективность химиотерапии.

Двумя самыми известными примерами негативного сочетания с химиопрепаратами являются Зверобой (Hypericum perforatum) и Грейпфрут (Citrus spp.). Первый из них является сильным активатором, а второй – сильным ингибитором фермента CYP3A4. Таким образом, зверобой способен значительно снижать уровень введённых химиопрепаратов, выводя их концентрацию за пределы терапевтического диапазона. А грейпфрут наоборот, способен удерживать чрезмерно высокие их концентрации, создавая высокую общую токсичность.

Сообщалось и о других растительных добавках, которые способны с различной степенью силы подавлять активность или экспрессию P450 *:

Сообщения о травяных добавках, способных с различной степенью силы усиливать экспрессию ферментов P450:

Хотя, за единичными исключениями, влияние этих добавок остаётся слабым *, имеет смысл ограничить или отменить их применение во время химиотерапии. Ниже приведены примеры участия метаболизирующих ферментов в метаболизме химиотерапевтических препаратов *:
CYP1A1, CYP1A2 - дакарбазин,
CYP2A6 - циклофосфамид, ифосфамид, тегафур,
CYP2B6, CYP2C9 - циклофосфамид, ифосфамид,
CYP2C8 - циклофосфамид, ифосфамид, паклитаксел,
CYP2C19 - тенипозид,
CYP2D6 - тамоксифен, доксорубицин, винбластин,
CYP2E1 - дакарбазин,
CYP3A4 - тенипозид, этопозид, эпиподофиллотоксин, циклофосфамид, ифосфамид, виндезин, винбластин, винкристин, винорелбин, паклитаксел, доцетаксел, иринотекан, тамоксифен, типифарниб, гефитиниб, иматиниб,
CYP3A5 - этопозид, типифарниб.

Модуляторы активности мембранных транспортёров. Добавки и пищевые компоненты способны не только влиять на активность ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, но также влиять на активность клеточных насосов, которые активно откачивают из клетки токсические вещества * *.

Особенно важен транспортёр MDR1 (Multidrug-resistant transporter 1), он же Р-гликопротеин, который удаляет более половины всех токсинов и лекарств. Но не менее важны и другие, такие как MRP1,2 (белки множественной лекарственной устойчивости), MXR (белок устойчивости к раку молочной железы) и прочие. Подавление работы этих клеточных насосов будет усиливать токсичность применяемых лекарственных средств. А их активация – наоборот, ослаблять поражение раковых клеток.

Ингибиторы клеточных транспортёров:

Метформин снижает производство АТФ, а вместе с тем и активность MDR1, поскольку работа этого мембранного насоса требует расхода энергии. Ресвератрол усиливает цитотоксичность доцетаксела и доксорубицина, блокируя их отток через ABCB1 и снижая экспрессию его гена *. Гинкго может подавлять метаболизм паклитаксела (in vitro) *. Куркумин в нетоксичной концентрации повышает чувствительность MXR-экспрессирующих клеток к митоксантрону, топотекану и доксорубицину *.

Гепатотоксическое действие у пациентов, получающих иматиниб, оказывают Олеандр (Nerium oleander) * и Женьшень (Panax ginseng) *.

Сообщалось также о возможной гепатоксичности у людей таких растений:

Усиление противоопухолевого эффекта в виде повышения гибели клеток наблюдали при комбинации:
- Льняного семени (Linum usitatissimum) с трастузумабом в HER2 линии клеток рака груди * *;
- Женьшеня (Panax ginseng) с паклитакселом при множественной лекарственной устойчивости клетки рака груди *;
- Расторопши (Silybum marianum) с доксорубицином, в ER+ клеточной линии рака молочной железы *, и с цисплатином и карбоплатином в ER+ и TNBC линии клеток рака груди *;
- экстракта Свеклы красной (Beta vulgaris) с доксорубицином в ER+ линии клеток рака груди *;
- экстракта виноградных косточек и доксорубицина независимо от подтипа рака груди *.

Ослабление противоопухолевого эффекта наблюдали при комбинации:
- куркумина и этопозида в ER+ линии клеток рака груди *;
- эхинацеи и этопозида при раке лёгких *.

Несмотря на возможные терапевтические конфликты между натуральными веществами, они имеют значимое влияние не более, чем в 10 % всех случаев, тогда как в двух третях всех случаев их сочетание носит положительный суммирующий или синергичный характер *.

Читать дальше