Рак груди. Стратегия здоровья. Иммунная модуляция.

Иммунитет – это естественная защитная система организма от различных патогенных агентов. Одной из задач иммунитета является контроль за наличием раковых клеток. Нормальное функционирование иммунной системы не позволяет образовываться опухолям и метастазам и, наверняка, лежит в основе всех т.н. «спонтанных ремиссий». И наоборот, иммунная недостаточность, вызванная различными причинами, увеличивает риск появления и метастазирования рака *.

Преодоление иммунной устойчивости раковых клеток открывает возможность их уничтожения, и считается перспективным направлением современной терапии рака. Иммунная терапия, во-первых, естественна, в отличие от внешних вмешательств при помощи хирургии, химии или облучения. Во-вторых, она желательна, потому что, в конце концов, только иммунный ответ обеспечивает окончательный результат, в то время как все другие терапии, даже самые сильные, являются недостаточными.

Кроме того, иммунная терапия намного более универсальна и адаптивна, чем любые другие, даже самые селективные терапии, и может реагировать на мутационные изменения раковых клеток, которые при других терапиях способны ускользнуть от терапевтического эффекта.

Давно замечено, что после тяжёлых инфекционных заболеваний, сопровождающихся лихорадкой, у раковых больных иногда случаются спонтанные ремиссии *. Это может быть свидетельством того, что достаточно сильный и адекватный иммунный ответ организма способен переломить ход борьбы против опухоли в пользу организма.

Тем не менее, полагаться исключительно на иммунную терапию, без сочетания её с другими терапиями, будет неразумно. Во-первых, комбинированная терапия более эффективна, чем любая монотерапия. А во-вторых, иммунная терапия может показать недостаточный успех. Как бы ни были сильны иммунные клетки, не всегда они являются хищниками, а раковые клетки – жертвами. Между иммунными и раковыми клетками происходит борьба, результат которой не однозначен. В некоторых случаях раковые клетки сами способны поглощать иммунные T-клетки * и NK-клетки *.

Как работает иммунная система. Иммунная система – одна из самых сложных биологических систем человека. Она защищает организм от разрушительных патогенов, распознавая их по характерным молекулярным фрагментам, а затем уничтожая их посредством скоординированной работы специализированных клеток *. Иммунитет разделяется на врожденный (неспецифический) и приобретённый (адаптивный, специфический) *.

Врожденный иммунитет распознаёт подлежащие уничтожению клетки или микроорганизмы по присущим каждому из них специфическим белковым структурам, которые называются антигены. Он имеет генетически записаный список антигенов наиболее распространённых классов патогенов. Антигены можно образно сравнить со штрих-кодом страны-изготовителя, наклеенным на товар. После их идентификации фагоциты (клетки-пожиратели), такие как нейтрофилы, макрофаги, дендритные и тучные клетки, моментально вовлекают носителей этих антигенов внутрь себя и далее уничтожают их путём растворения (т.н. лизис).

Вариаций антигенов может быть намного больше, чем их записано в базе данных врожденного иммунитета. Поэтому такой механизм не всегда успешно справляется со своей защитной функцией. В этом случае включается адаптивный механизм, заточенный под каждый конкретный патоген, имеющий белки. Адаптивный иммунитет приобретается путём генной перестройки В- и Т-лимфоцитов, и обретением ними способности производить специфические антигены к конкретному патогену. Это процесс может занять несколько дней и сопровождаться болезненным состоянием различной степени тяжести.

Первыми в бой вступают антиген-презентующие клетки. Ними могут быть дендридные клетки или макрофаги (в переводе – «большие пожиратели»). Поглотив вредителя, они разлагают его на фрагменты. Выделив специфический для данного чужеродного агента антиген, антиген-презентующие клетки размещают (выставляют) его на своей клеточной поверхности и презентуют (показывают) его лимфоцитам (Т-клеткам) как признак объекта, подлежащего уничтожению.

Цитотоксические Т-клетки (Tc, CD8), получив характеристику новой цели, немедленно начинают размножаться и уничтожать патогены с описанными антигенами. Они делают это непосредственно, выпуская агрессивные вещества (перфорин). Однако им может потребоваться подкрепление, потому что количество цитотоксических Т-клеток ограничено, а количество патогенов может умножаться быстрее, чем количество цитотоксических Т-клеток.

Для этого хелперные Т-клетки (Th, CD4), контактируя с антигенами, активируются и начинают вырабатывать гормоноподобные вещества – интерфероны, хемокины и цитокины (такие, как IL-8, IL-1 и TNF-α). Повинуясь этим сигналам, в инфицированной ткани увеличивается численность макрофагов и нейтрофилов, которые уничтожают любые патогены путём захватывания, вбирания в себя и последующего разложения и усвоения. Некоторые цитокины стимулируют деление Т-клеток, разгоняя иммунную реакцию.

Тем временем хелперные Т-клетки презентуют В-клеткам антигены, которые следует обнаружить; это похоже на «ориентировку на преступника» агентам полиции. Кроме того, они стимулируют размножение исполнителей задания – клонов В-клеток, ориентированных на «объявленный в розыск» антиген. Те бурно делятся и выделяют антитела – сывороточные белки, которые узкоспециализированно нацелены на связывание с разыскиваемым антигеном (иммуноглобулины).

Выпущенные В-клетками антитела с помощью комплементных белков крепятся к своим антигенам на поверхности патогенного агента. Тем самым они маркируют носителя антигенов как цель для поражения клетками-убийцами. Благодаря этим меткам, привлечённые в инфицированную ткань макрофаги и другие клетки-убийцы легко находят и уничтожают свою жертву. А чтобы не дать возможность перевозбуждённым клеткам-киллерам поражать здоровые клетки собственного организма, производятся регуляторные Т-клетки, иначе называемые Т-супрессоры. Они сдерживают избыточное рвение исполнителей и гасят иммунную реакцию после устранения её причины.

Как только в организме появляются клоны Т- и В-клеток, нацеленные на какие-то специфические антигены, они приобретают способность быстро и напрямую (без помощи Т-хелперов) реагировать, встретившись с этими специфическими антигенами снова. Другими словами, приобретают долговременную «память» на эти антигены – формируют устойчивый иммунитет против них. Образно говоря, они добавляют в «стоп-лист» не подсанкционную страну-изготовителя, как это делает врожденный иммунитет, а конкретный товар.

Иммунные реакции против злокачественных клеток возможны благодаря тому, что на их клеточной поверхности специфические молекулярные компоненты экспрессируются несколько иначе, чем на аналогичных нормальных клетках.

Некоторые из них имеют химические структуры, уникальные для раковых клеток. Другие могут иметь химические структуры, которые являются общими как для злокачественных, так и для нормальных клеток, но более отчётливо выражены на злокачественных. Третьи присутствуют на эмбриональных клетках, но исчезают у нормальных взрослых клеток. Ещё какие-то качественно не отличаются от антигенов, представленных на нормальных клетках, однако в злокачественных клетках присутствуют в значительно бо́льших количествах.

Эти опухолеспецифические антигены, иначе называемые как опухолевые антигены, распознаются иммунной системой как признаки враждебных клеток, и естественно вызывают каскад иммунных действий.

Человек ежесекундно подвергается атаке различных патогенов, но благодаря работе иммунной системы он остаётся здоровым бо́льшую часть своей жизни. Аналогично, опухолевые клетки могут многократно появляться на протяжении всей жизни человека, и каждый раз бесследно уничтожаться посредством иммунитета. Однако когда работа иммунного механизма теряет свою эффективность, возрастает риск различных заболеваний.

Нарушение работы иммунной системы может быть хроническим или связанным с возрастным угасанием функций, и предрасполагать к различным инфекционным или аутоиммунным заболеваниям. А может быть временным, но вполне достаточным для того, чтобы появилась опухоль. Если количество опухолевых клеток окажется достаточно велико, чтобы обрести возможность преодолевать силу иммунного ответа, то даже последующее восстановление адекватной работы иммунной системы может оказаться безуспешным.

Уклонение раковых клеток от иммунной реакции организма является критическим условием развития опухоли *. Ослабление иммунного поражения раковых клеток может иметь несколько причин. Например:
- отсутствие опухолевого антигена или его слабая экспрессия;
- ослабление способности иммунных клеток обнаруживать свою цель;
- неспособность иммунных клеток организма достигать опухоли;
- антигенная маскировка опухоли;
- производство опухолью веществ, подавляющих и/или дезориентирующих иммунные клетки;
- высокая активность иммуноподавляющих клеток;
- уменьшение количества и/или слабая активность клеток-убийц.
Соответственно, иммунная борьба против опухоли должна включать в себя все эти пункты.

Выражение «адекватная иммунная система» следует понимать как слаженную работу всех её частей и звеньев её сложной цепи. Её расстройство может ослабить иммунную реакцию и снизить стойкость организма к чужеродным клеткам, а может наоборот, настолько усилить иммунную реакцию, что она приведет к поражению иммунными клетками-убийцами нормальных клеток жизненно важных органов, таких как кишечник, печень и лёгкие, почки, надпочечники, гипофиз, поджелудочная железа и, в редких случаях, сердце.

Иммунотерапия. В последние годы использование иммунной системы организма для борьбы с раком получает всё бо́льший интерес, хотя до сих она и не оправдала первоначально возложенные на неё надежды. Некоторые виды рака хорошо поддаются лечению иммунотерапией в одиночку, тогда как другие виды рака лучше реагируют при её сочетании с другими видами лечения, такими как химиотерапия.

Иммунотерапия может использовать несколько стратегий:
- активация и нормализация работы иммунных клеток;
- улучшение распознавания естественных антигенов раковых клеток;
- улучшение распознавания раковых клеток при помощи моноклональных антител;
- выработка антител при помощи вакцинотерапии;
- перенос адоптивных клеток – метод, при котором Т-клетки пациента извлекаются, генетически модифицируются для способности распознавать раковые клетки и затем переносятся обратно пациенту;
- другие стратегии.

Большинство этих стратегий требуют высокоспециализированных оборудования и специалистов.

Хотя иммунная система способна расправиться с раковыми клетками самостоятельно, такая её способность может быть подавлена или дезориентирована настолько, что позволяет опухоли использовать иммунные клетки для своей собственной защиты. Кроме того, возможности иммунной защиты в опухоли намного меньше, чем в нормальной ткани.

Если иммунная система работает неадекватно, усиление иммунного ответа организма принесёт вред вместо пользы. Например, у пациентов с аутоиммунными заболеваниями иммунная система и без того аномально активирована и плохо поддаётся управлению. Поэтому они могут испытывать проблемы с переносимостью иммунотерапевтических препаратов, стимулирующих иммунные клетки для лучшего распознавания и борьбы с раком.

Таким образом, при наличии аутоиммунных заболеваний, как скрытых, так и явных (например, диабет I типа, ревматоидный артрит, волчанка, псориаз, болезнь Крона, язвенный колит, Базедова болезнь, болезнь Аддисона, целиакия) некоторые методы иммунной терапии могут оказаться контрпродуктивными. И даже у пациентов, не имеющих таких противопоказаний, применение специализированных препаратов иммунотерапии может подрывать терпимость иммунной системы к здоровым тканям.

Число таких людей в популяции может достигать 20-25 %. Это означает, что нужно быть осторожным в применении стимуляторов иммунных клеток. Настоящее укрепление иммунитета означает его нормализацию, а не обязательно активацию.

Вещества, способные стимулировать, подавлять или модулировать любой аспект иммунной системы, включая как адаптивные, так и врожденные звенья иммунной системы, называются иммуномодуляторы. Клинически они разделяются на три категории: иммуноадъюванты, которые используются для повышения эффективности вакцин; иммуностимуляторы, которые используются как неспецифичные усилители как врожденных, так и адаптивных иммунных реакций; и иммунодепрессанты, которые используются для снижения иммунных реакций, обычно при аутоиммунных заболеваниях.

Демаскировка раковых клеток может быть достигнута путём растворения плёнки фибрина и гликопротеинов, покрывающих раковые клетки. Очищение поверхности клеточной мембраны обнажает молекулярные метки, присущие раковой клетке (опухолевые антигены), что улучшает идентификацию раковых клеток дендридными клетками. Кроме того, это также позволит антителам лучше связываться со своими антигенами. И первое, и второе может повысить шансы иммунного поражения раковых клеток. Преимущество такого подхода в том, что он непосредственно не вмешивается в работу самой иммунной системы, а помогает ей определиться в обнаружением цели.

Стимуляторы лейкоцитов. Лейкоциты, или белые кровяные тельца – основные клетки иммунной системы организма. Это клетки быстрого реагирования на воспалительный ответ, относящиеся к врожденной иммунной системе. Попадая в очаг воспаления, они распознают патогенные микроорганизмы, и с помощью различных механизмов уничтожают их. Клетки, способные пожирать патогены, называются фагоцитами.

Лейкоциты можно разделить на лимфоциты (Т-клетки, В-клетки и NK-клетки), нейтрофилы и моноциты/макрофаги. Лимфоциты вырабатывают антитела, предназначенные конкретному антигену, а моноциты после перехода из крови в ткань превращаются в макрофаги, которые уничтожают патогены так же, как и нейтрофилы – путём их поглощения (фагоцитоза).

• Кошачий коготь (Uncaria tomentosa, Uncaria guianensis) увеличивает производство лейкоцитов *, Т- и В-лимфоцитов *, а также повышает их выживаемость *. Все алкалоиды растения проявляют ярко выраженный эффект усиления фагоцитоза *. Экстракт коры кошачьего когтя повышает качество жизни и стабилирует состояние у больных с различными типами продвинутой твёрдой опухоли * и позволяет поддерживать у женщин с раком молочной железы высокий уровень нейтрофилов во время химиотерапии *, что заметно снижает её побочные эффекты. В то же время, экстракт восстанавливает одно-нитевые (SSB) и двух-нитевые (DSB) разрывы цепи ДНК в течение 3 часов после лучевого облучения, что может ослабить терапевтические эффекты стандартной терапии *. Дозировка: внутрь от 300 мг/сут * до 1'500 мг/сут * сухого экстракта, извлечённого из коры дерева 70 %-ным этиловым спиртом.

• Красный чили перец (Capsicum annuum, Capsicum frutescens). Внутриопухолевые инъекции водного экстракта стручкового перца внутрь привитой опухоли вызывают у мышей замедление роста опухоли независимо от её размера. Прямое введение в опухоль капсаицина (1-10 мкг/мл, 100-200 мкг) усиливает функцию Т-клеток, и избирательно поражает опухолевые клетки *.

• Пиперин, содержащийся в Перце длинном (Piper longum), до 40 % увеличивает общее количество лейкоцитов и производство антител. Внутрибрюшинное введение спиртового экстракта перца (экв. 3 г/сут), или пиперина (экв. 350 мг/сут) практически останавливает развитие привитой карциномы у мышей. Лечение экстрактом перца увеличило продолжительность жизни у животных на 37 %, а лечение пиперином – на 59 % по сравнению с контролем *.

• Центелла азиатская, она же Готу кола (Centella asiatica), увеличивает количество лейкоцитов и усиливает фагоцитоз. Экстракт растения (экв. 10 мг/кг) вызывал у мышей более высокий иммунный ответ по сравнению с необработанными мышами *. Скармливание центеллы поросятам незначительно повышало у них уровень лейкоцитов *.

• Цикорий обыкновенный (Cichorium intybus). У мышей пероральный приём этанолового экстракта корня растения при дозе 300 мг/кг показал значительное увеличение циркулирующих лейкоцитов и относительное увеличение веса печени, селезенки и вилочковой железы. Наблюдалось также увеличение активности фагоцитов, натуральных киллеров (NK), а также выработки интерферона-γ *. Дозировка, эквивалентная человеческой, составит 1'800 мг/сут сухой фракции экстракта.

Модуляторы активности макрофагов. Макрофаги – клетки-фагоциты, которые захватывают, поглощают и усваивают вирусы, бактерии, раковые клетки, остатки погибших клеток и прочие чужеродные, мусорные или токсичные агенты. Одна из важнейших функций макрофагов – удаление апоптотических клеток.

Во время иммунного ответа моноциты, полученные из костного мозга, могут мигрировать из крови в ткани, где они дифференцируются в макрофаги. Для дифференцировки клеток требуется адекватное функционирование митохондрий. Хотя макрофаги являются стражами иммунной системы, они часто манипулируются опухолевыми клетками, чтобы способствовать росту опухоли и метастазированию. Управление работой макрофагов может улучшить иммунную реакцию на раковые клетки.

• Германий органический значительно увеличивает у мышей уровень активности цитокинов (интерферона-γ), а также активирует макрофаги и NK-клетки (натуральные киллеры) *. Дозировка, эквивалентная человеку: 2 г/сут.

• Кодонопсис (Codonopsis lanceolata) в виде водно-спиртового экстракта способен управлять иммунными реакциями макрофагов, способствуя тем самым их противовоспалительной активности *. Мыши, получавшие водные экстракты кодонопсиса (50 мг/кг перорально через день в течение 4 недель) повышали иммунную функцию за счёт увеличения производства цитокинов активированными макрофагами *. Эквивалентная человеческая дозировка: 350 мг/сут.

• Элеутерококк колючий (Acanthopanax senticosus) активирует макрофаги и натуральные киллеры против раковых клеток. Внутривенные инъекции мышам водного экстракта элеутерококка (25 мг/кг) значительно подавляли у них метастазирование за счёт усиления иммунного ответа организма *. В человеческом эквиваленте такая дозировка составит 150 мг/сут сухого экстракта, или 3 г порошка коры ствола растения.

• Календула лекарственная (Calendula officinalis) усиливала фагоцитоз (поглощение макрофагами патогенов) у мышей (экв. 1 мг/кг внутрибрюшинно) *.

• Солодка голая (Glycyrrhiza glabra). Полисахариды корня растения in vitro увеличивают фагоцитоз макрофагов, стимулируют макрофаги к производству интерлейкина IL-1, усиливают активность NK и повышают цитотоксичность, зависимую от антител *. Корни измельчить, смешать с водой в соотношении 1:15, выдержать 2 часа при температуре 99 °С.

• Тиноспора сердцелистая (Tinospora cordifolia), содержащая богатый комплект фитовеществ, способна значительно повысить у пациентов активность макрофагов * и нейтрофилов *. Можно принимать 3×330 мг стандартизованного экстракта во время еды *.

• Диосгенин (diosgenin) при концентрации 20 мкг/мл может in vitro усиливать фагоцитарную способность макрофагов, а также стимулировать трансформацию лимфоцитов *.

• Коровье молозиво (bovine colostrum) богато иммуноглобулинами IgA, IgG и IgM и может быстро привлекать и активировать макрофаги, лимфоциты и дендридные клетки.

Несмотря на успехи доклинических исследований, о практической пользе этих веществ пока не сообщалось.

Стимуляторы лимфоцитов. Лимфоциты – это подвид лейкоцитов, ведущих клеток иммунной системы. Функционально различают три типа лимфоцитов: B-клетки, T-клетки, и натуральные киллеры (NK-клетки).
NK-лимфоциты не уничтожают чужеродные патогены; они уничтожают клетки собственного организма – заражённые патогенами, повреждённые или мутантные.
B-лимфоциты распознают чужеродные структуры (антигены), и вырабатывают против них специфические антитела, благодаря которым происходит уничтожение патогена Т-лимфоцитами.
Т-лимфоциты CD4 (хелперные Т-лимфоциты) обеспечивают распознавание и последующее уничтожение несущих чужеродные антигены клеток, а также усиливают действие моноцитов и NK-клеток. Существует четыре основных подмножества клеток CD4. Из них Th1, Th2 и Th17 являются эффекторными Т-клетками, а Treg предотвращает аутоиммунитет и обостряет иммунные ответы.
T-лимфоциты CD8 (цитотоксические Т-лимфоциты), подобно натуральным киллерам, уничтожают клетки собственного организма. Но отличие от последних, они уничтожают лишь клетки, несущие специфические антигены.
Цитокины, которые производятся Т-лимфоцитами, имеют важное значение для эффективности иммунной реакции организма.

Уровень в периферической крови T-лимфоцитов, вырабатывающих цитокины типа 1 (IL-2, IFN-γ или TNF-α) и цитокины типа 2 (IL-4), у пациентов с раком молочной железы значительно ниже, чем у здоровых людей *, что коррелирует с наличием микрометастатических клеток в костном мозге.

• Омела белая (Viscum album), водный настой листьев и ягод. Предполагается, что иммуномодулирующие эффекты омелы вызывают три её компонента – лектины, алкалоиды и вискотоксины.

Сочетание омелы с химиотерапией (комплекс: циклофосфамид/доксорубицин/5-фторурацил), приводит к клиническим улучшениям качества жизни *. Экстракт омелы в отдельных исследованиях был очень эффективным в регрессии опухоли рака молочной железы *. Помимо своего токсического действия, подавляющего пролиферацию и метастазирование, омела также повышает иммунную реакцию организма, увеличивая производство интерлейкинов и лейкоцитов. Омела демонстрирует иммуномодулирующие эффекты, преимущественно стимулируя цитотоксическую активность лимфоцитов * *.

Подкожные инъекции 5 мг экстракта, применяемые во время химиотерапии, снижают побочные эффектов химиотерапии (такие, как нейтропения) у пациентов с ранней стадией рака молочной железы, и были изучены в нескольких рандомизированных клинических испытаниях * *.

В клиническом исследовании подкожные инъекции экстракта омелы по 20 мг два раза в неделю заметно улучшали у раковых пациентов ряд параметров общего и клеточного иммунитета *. Экстракт омелы дозозависимым образом способствует также увеличению количества и активности клеток натуральных киллеров в периферической крови * *. Сообщалось о случаях регрессии опухоли после приёма омелы, однако лишь при высоких дозах и при инъекциях внутрь опухоли *, а не вследствие приёма внутрь.

Экстракт омелы применялся в дозах 20-100 мг сухого экстракта; максимальная доза: 1'500 мг *. В готовом виде экстракт омелы доступен в виде нескольких коммерческих препаратов, включая Cefalexin, Isorel™, Lektinol™, Eurixor™, Iscador™, Helixor™, Iscucin™, Aviscumine™ и Abnobaviscum™, которые продаются в виде рецептурных инъекций и могут использоваться в качестве дополнительной терапии.

• Циметидин (противоязвенный препарат, блокатор гистамина Н2), принимавшийся до и во время хирургии, в течение одной недели значительно поднимал у пациентов уровень лимфоцитов *. Принимаемый в течение года в качестве дополнения к 5-фторурацилу, циметидин (800 мг/сут) обеспечивал 10-летнюю выживаемость у 84,6 % пациентов против 49,8 % в группе, не принимавших его *.
Дезлоратадин и другие антигистаминные препараты II поколения противодействуют гистамину, подавляющему функцию лимфоцитов и значительно увеличивают выживаемость пациентов независимо от возраста, статуса ER и стадии развития опухоли *.

• Женьшень (Panax ginseng). Здоровые добровольцы, получавшие 2×100 мг стандартизированного экстракта женьшеня (Ginsana®) в течение 8 недель, показали рост активности иммунной системы, в частности, статистически значимые улучшения показателей фагоцитоза и общего количества Т-хелперных и Т-супрессорных клеток *.

Регулярное долгосрочное потребление 1,3 г/сут корня женьшеня (240 мг сухого экстракта корня) может улучшить качество жизни пациентов и на 10 % повысить как общую, так и безрецидивную выживаемость после терапии *. Дозировка: по 50-100 кап/сут 10 %-ной спиртовой настойки корня растения.

Тем не менее, женьшень может оказывать стероидное (гормоноподобное) действие *, поэтому может потребовать особого рассмотрения для использования женщинами с раком груди.

• Ашвагандха (Withania somnifera). Стероидные алкалоиды и стероидные лактоны ашвагандхи значительно усиливала по сравнению с исходным уровнем экспрессию лимфоцитов (CD4+) и NK-клеток у здоровых добровольцев. Здесь суточная дозировка составляла 2×6 мл 50 %-ного этанолового экстракта корня ашвагандхи, растворённого в молоке *.

• Астрагал (Astragalus membranaceus) стимулирует развитие и преобразование стволовых клеток костного мозга и лимфатической ткани в активные иммунные клетки. Спирторастворимые полисахариды корня и корневища могут in vivo значительно улучшать уровни цитокинов в сыворотке (TNF-α, IL-2 и IFN-γ) и увеличивать активность иммунных клеток (макрофагов, лимфоцитов и клеток NK), способствуя тем самым гибели опухолевых клеток *. В клиническом исследовании 15 мг/сут экстракта корня астрагала через 14 дней приёма значительно увеличивал в сыворотке уровни TNF-α, IL-8, IL-1β и IL-32 по сравнению с контролем *.

• Трутовик разноцветный (Trametes versicolor) и Шалфей (Salvia miltiorrhiza). У пациентов с раком молочной железы, ежедневно принимавших полисахариды этой комбинации, в течение 6 месяцев после химиотерапии, абсолютное количество Т-хелперных лимфоцитов (CD4+), соотношение Т-хелперных (CD4+) к Т-супрессорным лимфоцитам, а также процентное и абсолютное количество В-лимфоцитов были значительно повышены. Дозировка полисахаридов составляла соответственно, 50 мг/кг и 20 мг/кг *.

• Водорастворимые полисахариды корня Калгана большого (Alpinia galanda) при дозировке 25 мг/кг более, чем вдвое усиливают у мышей пролиферацию Т-клеток и спленоцитов по сравнению с контролем *. Дозировка, эквивалентная человеку – 150 мг/сут полисахаридной части экстракта.

• Йод (3-6 мг/сут) увеличивает у пациентов количество CD8+-лимфоцитов, усиливая иммунный противоопухолевый ответ *.

• Цинк в дозировке 12 мг/день способствовал увеличению количества CD4+-клеток у женщин, больных СПИД *.

• Берёза белая (Betula alba). Бетулиновая кислота, пентациклический тритерпен из коры дерева, вводимая перорально в дозе 0,5 мг/кг, увеличила у мышей общее количество тимоцитов, спленоцитов и лимфоцитов. А также изменила в положительную сторону процентное соотношение подгрупп Т-клеток в тимусе и Т- и В-лимфоцитов в периферических лимфатических органах *.

• Зира (Cuminum cyminum), она же кумин. Флавоноиды, входящие в состав семян растения, стимулируют у мышей экспрессию Т-клеток (CD4 и CD8) и цитокинов Th1 *.

• Эхинацея пурпурная (Echinacea purpurea), корень и Родиола розовая (Rhodiola rosea), корень и корневища. Также стимулируют у мышей пролиферацию Т-лимфоцитов *.

• Бета-ситостерин, он же бета-ситостерол (beta-sitosterol), особенно в смеси с его глюкозидом, in vitro ускоряет деление Т-клеток *. Бета-ситостерон в дозировке 400 мг/сут применяется для лечения гиперплазии простаты.

Стимуляторы натуральных киллеров. NK-клетки являются одним из типов лимфоцитов, которые без предварительной стимуляции распознают аномальные клетки хозяина – либо повреждённые или инфицированные вирусом, либо злокачественные клетки, и уничтожают их. Активация NK регулируется балансом между активирующими и тормозными сигналами от рецепторов, присутствующих на их поверхности. Будучи активированными, NK выделяют цитокины, такие как интерферон и TNF-α, а также выпускают перфорин – белок, который разрушает мембраны клеток, подлежащих уничтожению.

В то же время, NK часто дефицитны или дисфункциональны у пациентов со злокачественными новообразованиями * * *. Таким образом, иммунотерапия на основе NK может оказаться полезной для таких пациентов. Кроме того, она может иметь перспективы для нацеливания на популяции стволовых раковых клеток (CSC) *.

• Бета-глюкан (600-1'000 мг/сут) значительно усиливает производство и активность Т-клеток и NK-клеток * *. Источником бета-глюкана могут быть пивные дрожжи, отруби дикого риса (1 г/сут) *, экстракт мицелия грибов шиитаке (5-10 г/сут сухого порошка) * или траметы (3 г/сут сухого водного экстракта) *, а также кордицепс (1,7 г/сут) * *.

Активация NK-клеток бета-глюканом может в несколько раз повысить их активность *. Приём всего 20 мг бета-глюкана в виде пивных дрожжей в течение 2 недель в полтора раза по сравнению с исходным уровнем увеличивал количество и активность моноцитов в крови у женщин с раком груди *.

Ежедневное потребление здоровыми добровольцами 5-10 свежих грибов шиитаке в течение четырех недель приводило к увеличению пролиферации γ-δ Т-лимфоцитов на 60 %, и удвоению количества NK-клеток *. В то время как γ-δ Т-клетки действуют как первая линия иммунологической защиты, натуральные клетки-киллеры убивают раковые клетки, в результате чего маркёры системного воспаления снижаются.

Обзор контролируемых клинических испытаний показал, что больные раком, которые сочетали грибы рейши с химиотерапией или лучевой терапией, реагировали на лечение рака на 50 % чаще, чем пациенты, которые не прибегали к такому дополнению. Бета-глюканы, содержащиеся в рейши, увеличивали процентное содержание нескольких подмножеств Т-клеток и, возможно, немного увеличил активность NK-клеток*.

В опытах на животных иммунный эффект глюканов синергично усиливался при их сочетании с ресвератролом и витамином C. Если сами по себе ресвератрол и глюкан проявляли умеренный эффект, сочетание всех трёх компонентов стимулируют фагоцитоз, образование антител и демонстрируют сильный противоопухолевый эффект *. Кроме того, эта комбинация снижала риск метастазирования рака лёгких у животных, подвергавшихся лечению циклофосфамидом. В данном эксперименте мышам ежедневно вводили внутрибрюшинно 100 мкг глюкана, ресвератрола и витамина C. В человеческом эквиваленте это составляет примерно по 30 мг каждого из компонентов.

Бета-глюкан является одним из самым сильных и изученных натуральных средств для усиления врожденного и, в меньшей степени, приобретённого иммунитета. Тем не менее, людям со склонностью к аутоиммунным заболеваниям следует относиться к бета-глюканам с осторожностью, поскольку они могут усиливать и без того высокую активность иммунных клеток против собственных клеток организма.

• Фитиновая кислота (гексафосфат инозитола, IP6) содержащаяся в больших количествах в овощах, отрубях и зародышах зерновых, особенно кукурузы и дикого риса, оказывает стимулирующее действие на NK-клетки. У крыс, которых поили водой с 2 %-ным содержанием IP6, в 2,6 раза повышалась активность NK-клеток, и в несколько раз снижалась скорость роста опухоли толстой кишки, вызванной канцерогеном *. Комбинирование IP6 с зелёным чаем или инозитолом производило синергическое действие *.

• Индометацин, известный НПВП, после внутрибрюшинной инъекции (100-400 мкг) вызывал у мышей заметное усиление активности NK-клеток, которая была максимальной в течение 3 дней и продолжалась в общей сложности 6 дней. Похожий, хотя и менее выраженный эффект наблюдался с другими ингибиторами циклооксигеназы, такими как аспирин *. К сожалению, НПВП при длительном применении проявляют заметные негативные побочные эффекты.

• Эхинацея пурпурная (Echinacea purpurea). Полисахариды эхинацеи непосредственно активируют клетки врожденного иммунитета, такие как моноциты, макрофаги и натуральные киллеры *. Если у пожилых животных индометацин был неэффективен в стимуляции NK-клеток, то эффективность эхинацеи не зависела от возраста организма. У здоровых людей приём внутрь в течение 5 дней 30 кап/сут настойки корня эхинацеи (Echinacin®) на 120 % увеличивает фагоцитарную активность *, которая медленно снижается после прекращения введения *. Тем не менее, было замечено, что использование эхинацеи более 5 суток подряд вызывает снижение её эффективности из-за избыточной стимуляции *. Поэтому максимальный термин терапии эхинацеей – 2 недели *, после чего требуется, как минимум, 1 неделя на восстановление иммунной реакции *.
Дозировка сухого сырья составляет 3 г/сут.

Вопрос растворителя для приготовления экстракта корня эхинацеи остаётся открытым. Спиртовый раствор растения подавляет активность макрофагов *. Гексановый экстракт показывает ингибирование ER+-раковых клеток молочной железы (MCF-7). Водный раствор содержит полисахариды, которые стимулируют NK-клетки и увеличивают противоопухолевую и антиметастатическую активность циклофосфамида *; но одновременно он содержит также некоторые полифенолы, которые могут способствовать пролиферации и снижать терапевтический эффект доксорубицина *. Таким образом, вопрос эффективности применения эхинацеи при раке молочной железы окончательно не ясен.

• Женьшень (Panax ginseng). Стандартизированный экстракт корня женьшеня (2×100 мг) в течение 8-12 недель приёма способен вдвое повысить активность NK-клеток по сравнению с плацебо *.

• Нигелла (Nigella sativa), она же Чернушка, она же Калинджи, благодаря содержащемуся в её семенах тимохинону (thymoquinone) усиливает цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и NK-клеток * *. Кроме того, пероральное введение нелетучего масла калинджи (2 мл/кг) в течение 12 недель приводит in vivo к значительному уменьшению количества лейкоцитов и тромбоцитов *, к увеличению количества лимфоцитов *, моноцитов * и нейтрофилов *, а также к улучшению соотношения лимфоцитов Th1:Th2 *.

Ежедневные внутрибрюшинные инъекции тимохинона (10 мг/кг) мышам с мышиным раком молочной железы (EMT6/P) приводили к регрессии опухоли на 27 %. А комбинирование тимохинона с пиперином (25 мг/кг) уменьшало объём существующей опухоли ещё больше – до 48 %. Регрессия опухоли наблюдалась у 60 % обработанных мышей, при этом ни одно подопытное животное не умерло *. В контрольной группе за тот же период (14 дней) наблюдался рост объёма опухоли до 80 %, а 20 % животных погибло. Применявшаяся здесь дозировка тимохинона для мышей в 10 раз ниже летальной *, а дозировка пиперина ниже в два раза *.

Дозировка эфирного масла калинджи: 5 мл/сут (1 ч.л.) * * *. Дозировка принимаемого внутрь нелетучего масла калинджи (эквивалентная человеку) составляет 5-25 мл/сут (2 ст.л.) *, но никогда не более 175 мл/сут (3/4 стакана) *. Наибольшую биологическую ценность представляет масло, извлечённое сверхкритическим CO2-экстрагированием *.

• Налтрексон – ингибитор опиоидного рецептора, увеличивает количество и активность NK-клеток * и активированных Т-лимфоцитов *. Для этого используют низкие дозы налтрексона (1,5-4,5 мг), которые составляют 1/10 и менее от обычной дозы, применяемой при лечении опиоидной зависимости. Принимаемые перед сном в течение не менее 2 месяцев, низкие дозы налтрексона оказывают, кроме иммуномодулирующего, также анальгетический и противовоспалительный эффекты. Более высокие дозы налтрексона не обеспечивают такого действия. Стоит, однако, отметить, что данный эффект налтрексона не проявляется при недостаточном уровне витамина D.

• Чеснок (Allium sativum) и его активный компонент ахоен (ajoene, от испанского ajo – чеснок). Двойное слепое исследование показало, что 500 мг/сут сухого экстракта состаренного чеснока, принимаемого в течение 6 месяцев, значительно увеличивает как количество клеток NK-клеток, так и их активность у пациентов с развитым раком *. Приём состаренного чеснока увеличивает рост и активность цитотоксических Т-клеток и NK-клеток *. Комбинация состаренного чеснока с низкими дозами налтрексона синергично усиливает активность NK-клеток *.

Для приготовления состаренного экстракта в домашних условиях в блендере смешивают 350 г зубчиков сырого чеснока с 250 мл 40 %-ного этилового спирта, затем полученная масса выдерживается в холодильнике в сосуде с закрытой крышкой в течение 5 дней и фильтруется; дальнейшее старение экстракта осуществляют при температуре -18 °С не более 6 месяцев *. Дозировка такого экстракта: от 15 мл/сут.

• Элеутерококк (Eleutherococcus senticosus). Приём внутрь трижды в день 10 мл экстракта корня растения вызывает резкое увеличение числа и активности Т-лимфоцитов, преимущественно типа хелпера/индуктора, а также цитотоксических клеток и NK-клеток *.

• Шалфей (Salvia Miltiorrhiza). В опытах на мышах шалфей, в дозировке 0,5 % от общей принимаемой пищи, ингибирует уровни IgE в сыворотке; и не влияет на производство антител. А в дозировке 2 % от общей принимаемой пищи, шалфей значительно улучшает защиту грызунов от патогенов, не вызывая пагубных последствий. Усиление защиты было связано со значительным увеличением числа периферических моноцитов и NK-клеток *.

Пероральная комбинация 20 мг/кг высушенного водного экстракта корня шалфея и 50 мг/кг полисахаропептида из Трутовика разноцветного (Trametes versicolor), принимаемая на протяжении 6 месяцев, способствовала улучшению иммунной функции в послетерапийном периоде у пациентов с раком молочной железы. Это было достигнуто за счёт значительного повышения значения абсолютных показателей Т-хелперных лимфоцитов, отношения Т-хелпер:Т-супрессор, а также количества В-лимфоцитов в плазме *.

• В одном перекрёстном клиническом исследовании сравнивалось влияние настоя обычного чёрного чая с добавками пять аюрведических трав: Ашвагандха (Withania somnifera), Солодка голая (Glycyrrhzia glabra), Имбирь (Zingiber officinale), Базилик (Ocimum sanctum) и Кардамон (Elettaria cardamomum) в весовом соотношении, соответственно, 1:1:3:1:3. Общий вес сухой смеси в одной порции напитка составлял 2 грамма (4,5 г на 100 г воды), суточное потребление – 3 чашки напитка. Хотя зелёный чай тоже повышал активность Т-клеток и NK-клеток, подтверждая результаты других исследований * *, в группе с аюрведическим чаем через 2 месяца приёма их активность была ещё выше *.

• Метформин *, имидазол * * и ксантогумол * могут снижать производство VEGF в NK-клетках, и усиливать выработку ними перфорина. Левамизол – антигельминтное средство и иммуномодулятор, принимаемый в перерывах между курсами химиотерапии (150 мг/сут два дня в неделю подряд), демонстрировал более высокие показатели терапевтического ответа и выживаемости, чем контрольная группа *. Аналогичный результат левамизол давал при лучевой терапии *. Тем не менее, в 10 % случаев лечение левамизолом было связано с риском временного, хотя и обратимого, снижения уровня лейкоцитов *.

• Процент NK-клеток и/или их активность прямо связаны с концентрацией в сыворотке цинка, селена *, мелатонина *, а также витамина A, витамина D *; как минимум, это касается пожилых людей, у которых их уровни обычно снижены. Комплексная добавка, содержащая цинк (элементарный цинк от 20 мг/сут), селен (100 мкг/сут) и витамин Е (200 мг/сут), помогает им укрепить иммунную функцию организма *.

Ежедневный приём 45 мг цинка в течение одного года пожилыми людьми привёл к снижению частоты инфекций у них на 67 % по сравнению с плацебо *. Изменения касались снижения маркеров воспаления в плазме, включая IL-6 и C-реактивный белок *. Добавки 200 мг витамина Е в день, особенно с витамином C, значительно улучшало иммунные параметры, включая функцию нейтрофилов, Т-клеток, В-клеток и NK-клеток *.

В то же время сообщалось, что ацетилхолин *, эстрадиол *, тестостерон *, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) *, опиоиды * и каннабиоиды * наоборот, могут снижать цитотоксичность NK-клеток.

Не только химические соединения влияют на активность натуральных киллеров. Стресс влияет на них угнетающе, а хорошее настроение, прогулки на природе, массаж, йога, умеренные физические нагрузки, качественный сон, наоборот – стимулирующе. Ежедневные неспешные двухчасовые лесные прогулки могут до 50 % увеличивать активность клеток NK * и экспрессию противораковых белков * *. Просмотр кинокомедий также заметно усиливает активность натуральных киллеров *.

• Кофермент Q10 усиливает синтез антител, макрофагов, повышает Т-клеточную активность, и в целом увеличивает срок выживаемости пациентов. Это должен быть натуральный убихинон (стабильный кетон), а не убихинол (химически нестабильный спирт). Убихинон также проявляет сильное антиоксидантное действие. Дозировка: 300-600 мг/сут.

• Витамин C. Даже небольшое повышение уровня глюкозы в крови, например после приёма простых углеводов, снижает транспорт аскорбиновой кислоты в иммунные клетки *. Это вызывает необходимость приёма дополнительного витамина C (200 мг/сут).

• Комплекс, содержащий Рейши (Ganoderma lucidum), Кодонопсис (Codonopsis pilosula), Дудник китайский (Angelicae sinensis) и цитронеллол (citronellol) из Герани (Geranium), в клиническом исследовании значительно уменьшал у пациентов истощение лейкоцитов, нейтрофилов, CD4-лимфоцитов и клеток натуральных киллеров (NK), улучшая иммунную функцию организма и его способность бороться как с раком, так и с вторичными инфекциями *.

• Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) – стероидный гормон, который принимает активное участие в здоровом функционировании иммунной системы, противодействуя кортизолу. Он может быть особенно полезен людям пожилого возраста, поскольку с годами уровень этого гормона падает. В то время как уровни ДГЭА резко снижаются с возрастом, уровни кортизола остаются относительно постоянными, что приводит к дисбалансу этих двух гормонов, что, как предполагается, способствует иммунному старению *. Добавки ДГЭА (50 мг на ночь) в течение 20 недель пожилым мужчинам с низким уровнем ДГЭАС в сыворотке приводили к улучшению иммунных параметров, включая уровень моноцитов, функцию В- и Т-клеток и уровень NK-клеток *.

• Цистанхе пустынная (Cistanche deserticola) *. Экстрагируемые водой полисахариды цистанхе способствуют созреванию и функционированию дендритных клеток костного мозга, улучшают титры IgG, IgG1 и IgG2a и заметно усиливают пролиферацию Т- и В-клеток, продукцию IFN-γ и IL-4 в CD4+ T-клетках, а также уровень экспрессии IFN-γ в CD8+ T-клетках. Кроме того, цистанхе снижает активность регуляторных T-клеток, о которых будет сказано ниже. Всё вместе, это значительно усиливает действие как врожденного, так и специфического иммунитета *.

Растение прошло клиническое испытание в составе комплекса, который, помимо этанолового экстракта цистанхе (100 мг/сут) включал витамин Е (200 мг/сут), витамин В6 (1,4 мг/сут), кофермент Q10 (60 мг/сут), цинк (15 мг/сут) и фукоидан (10 мг/сут). Комплекс принимался в течение 12 недель 25 стареющими людьми. Наблюдалось увеличение количества клеток Т-хелперов, улучшение относительных пропорций типов Т-клеток и повышение активности NK-клеток. Кроме того, субъективно отмечались снижение утомляемости, а также значительные улучшения в показателях сосудистой функции *.

• Терминалия арджуна (Terminalia arjuna) значительно увеличивает у грызунов силу приобретённого иммунитета *. В дозировке 2×500 мг порошок терминалии снижает иммуно-воспалительные маркёры при ишемической болезни сердца у людей *.

• Экстракты Рябины сибирской (Sorbus sibirica), Календулы лекарственной (Calendula officinalis) и Алтея лекарственного (Althaea officinalis) in vitro не уступают настойке Эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea) по силе стимуляции иммунного ответа *. Однако в клинических условиях эта смесь не проверялась.

В различных исследованиях применялись также другие комбинации растений. Например, таких специй, как Мята (Mentha longifolia), Кумин (Cuminum cyminum), Нигелла (Nigella sativa) и Фенхель (Foeniculum vulgare). Этаноловый экстракт этой смеси способствует у животных увеличению фагоцитарного индекса, количества лейкоцитов и лимфоцитов, а также увеличению процентного содержания гранулоцитов *, однако дозировка экстракта, эквивалентная человеческой, составит 5 мг/сут, и в пересчёте на сырой вес исходного сырья будет непомерно высока.

В опытах на животных многие лекарственные растения демонстрировали возможности управления иммунитетом через различные механизмы * *. Иммуномодулирующие растения * способны подавлять рост раковых клеток молочной железы при помощи как врожденного иммунитета (макрофаги, натуральные киллеры, нейтрофилы, дендридные клетки), так и приобретённого иммунитета (лейкоциты, Т- и В-лимфоциты); особенно за счёт цитотоксических Т-клеток и клеток натуральных киллеров (NK-клеток). Они модулируют секрецию цитокинов, высвобождение гистамина, секрецию иммуноглобулина, экспрессию лимфоцитов, фагоцитоз и т.д. *.

Многие пищевые компоненты положительно влияют на нормализацию иммунной функции. Например, ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты, цинк, витамины D и E, а также пробиотики, спирулина (Spirulina platensis), чай, куркума и многие другие *.

Вилочковая железа, играющая важнейшую роль в иммунной системе организма, начинает с возрастом уменьшаться. Это ведёт к снижению выработки гормона тимулина, способствующего созданию Т-клеток. Потребление всего 30 мг/сут цинка омолаживает вилочковую железу у людей старше 65 лет, что способствует выработке тимулина и улучшению иммунной функции.

Важным будет отметить, что стимуляция иммунных клеток может снижать концентрацию в крови витамина D, что повлечёт за собой целый ряд негативных побочных эффектов, в том числе иммунного характера. Таким образом, следует комплексно подходить к проблеме адекватного иммунного ответа, включая поддержание безопасного уровня 25(OH)D (60-75 нМ/л).

Неадекватность поведения иммунных клеток.

Иммунные клетки могут не только уничтожать злокачественную опухоль, но и наоборот, способствовать её развитию.

Поведение иммунных клеток зависит от условий, определяемых внешними сигналами. Так, в микроокружении воспалённой раны воспалительные сигналы ослабляют иммунную активность макрофагов. Некоторые иммуносупрессивные клетки также участвуют во временном сдерживании иммунной реакции. Снижение опасности быть уничтоженными позволяет нормальным клеткам активно делится, восстанавливая повреждённую ткань.

Аналогичное явление наблюдается в микроокружении опухоли, которая рассматривается организмом как хроническая рана. Однако здесь снижение иммунного надзора позволяет уже раковым клеткам активно делиться и уклоняться от уничтожения.

Неадекватное поведение иммунных клеток способствует развитию опухоли вместо её поражения. В период зарождения опухоли макрофаги создают воспалительную среду, которая способствует росту трансформирующихся клеток. По мере развития злокачественности опухоли, они могут стимулировать ангиогенез, усиливать инвазию и миграцию злокачественных клеток. В местах метастазирования одна субпопуляция макрофагов подготавливает местную ткань для приёма опухолевых клеток, а другая способствует их закреплению, выживанию и последующему росту *.

Таким образом, простое возбуждение работы иммунных клеток не всегда может обеспечить адекватный иммунный ответ. Если исполнители некомпетентны, или не понимают поставленную задачу, то вместо слаженой команды они станут неорганизованной массой. А если они нацелены на другой результат, то увеличение их числа или повышение их активности может иметь эффект, противоположный желаемому *. Другими словами, нам скорее нужно правильное инструктирование иммунных клеток, чем подстёгивание их деятельности.

Модуляторы фенотипа макрофагов. Выделяют, как минимум, 6 различных фенотипов макрофагов, между которыми макрофаги могут переключаться *. Два из них наиболее существенны: M1 (классически активированные макрофаги), которые связаны с про-воспалительными реакциями тканей и уничтожением микробов, и М2 (альтернативно активированные макрофаги), которые связаны с противовоспалительными реакциями и заживлением ран.

Макрофаги M1 стимулируются цитокинами Т-хелперных клеток 1 типа (Th1), такими как интерферон-гамма (IFN-γ) или фактор некроза опухоли (TNF). Они увеличивают производство про-воспалительных цитокинов (таких как TNF и IL-2), а также концентрацию свободных радикалов. За счёт повышения воспаления в микроокружении, которое может вызывать ядерные и митохондриальные разрушения, макрофаги M1 способствуют развитию опухолей на ранних стадиях.

Макрофаги М2 стимулируются цитокинами Т-хелперных клеток типа 2 (Th2), такими как IL-4, IL-10 и IL-13. Они способствуют ремоделированию и восстановлению тканей, выделяя противовоспалительные цитокины и способствуя миграции и пролиферации матричных клеток. Однако они являются иммуносупрессивными и являются плохими презентаторами антигенов. Большинство ассоциированных с опухолью макрофагов (ТАМ) в микроокружении опухоли тесно связаны с M2-подобным фенотипом.

Воспалительные сигналы (в основном, цитокины * *), присутствующие в месте травмы и воспаления, изменяют фенотип ассоциированных с опухолью макрофагов таким образом, что их противоопухолевая активность падает. С другой стороны, нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) и антиоксиданты склоняют их к обратной модификации – от про-опухолевого фенотипа (М2) к противо-опухолевому (M1). В то же время, увеличение М1-макрофагов усиливает воспаление, что является неблагоприятным фактором.

Таким образом, модификация фенотипов ТАМ играет сложную роль.

• Салиномицин способен не только напрямую уничтожать раковые клетки. Он также способен улучшать иммунную функцию макрофагов, склоняя их к переключению из фенотипа М2 к фенотипу М1. Еженедельные внутриопухолевые инъекции салиномицина мышам с привитой опухолью молочной железы приводили к значительной 20 %-ной регрессии роста опухоли и снижению риска лёгочного метастазирования *.

• Бета-глюкан. Помимо усиления активности нейтрофилов и макрофагов, бета-глюкан также способствует фенотипическому переключению макрофагов *. Содержится в оболочке зерновых (отруби), клеточных стенках грибов, пивных дрожжах. Дозировка: 200 мг/сут чистого бета-глюкана, что равноценно примерно 200 г/сут отрубей.

Из пищевых грибов можно выбирать самые доступные: Вёшенка обыкновенная (Pleurotus ostreatus), Шиитаке (Lentinus edodes), Майтаке (Grifola frondosa). Бета-глюканы и полисахариды, содержащиеся в водных экстрактак таких распространённых видов трутовиков, как Трутовик разноцветный (Trametes versicolor), Трутовик настоящий (Fomes fomentarius), Трутовик окаймлённый (Fomitopsis pinicola) и Чага (Inonotus obliquus) также проявляют высокую антипролиферативную активность in vitro, особенно первый из них *. Дозировка: 2-3 ст.л./сут сухого грибного порошка (кипятить около 2 часов). В то время как водные растворы грибов повышают цитотоксическую активность клеток натуральных киллеров, спиртовые растворы тех же грибов могут угнетать их активность *. Это, в целом, касается большинства иммуномодуляторных растений *.

• Кордицепс, помимо бета-глюкана, содержит уникальный набор других синергично действующих биоактивных веществ, которые увеличивают число клеток-убийц *. Дозировка: от 10 мл/сут жидкого экстракта кордицепса, или 1,5-2 г/сут сухого порошка.

• Интерферон-гамма (IFN-γ) * и интерферон-альфа (IFN-α) * являются необходимым элементом для реверсирования фенотипа M2-подобных макрофагов к M1-подобным. Интерферон-γ (100'000-500'000 МЕ/сут) и целекоксиб (200 мг/сут) снижали соотношение макрофагов M2:M1 у мышей с привитым немелкоклеточным раком лёгких *. Интерферон-γ снижал соотношение до 1,1:1, целекоксиб – до 1,7:1, а их комбинация – до 0,8:1, тогда как в контрольной группе соотношение составляло 4,4:1.

• Тимохинон, содержащийся в семенах Калинджи (Nigella sativa), обладает способностью значительно повышать уровень эндогенного IFN-γ в сыворотке крови *.

• EGCG in vitro значительно активирует miR-16 в опухолевых клетках, которая может переноситься экзосомами в TAM, и затем препятствовать их накоплению, и подавлять их дифференцировку в M2-фенотип. Внутрибрюшинное введение EGCG (10 мг/кг) мышам с привитой опухолью молочной железы (4T1) вдвое тормозило у них рост объёма опухоли *.

• Куркумин подавляет метастатический рак молочной железы у мышей, улучшая баланс макрофагов M1:M2 в микроокружении опухоли *. Добавка куркумина в рацион мышей вызывает уменьшение объёма привитой опухоли молочной железы по сравнению с контролем * *.

• Байкалеин (внутрь 50 мг/кг через день) способен регулировать у мышей поляризацию M2 в привитых опухолях молочной железы (MDA-MB-231 и MCF-7), а также ослаблять производство TGF-β1 *.

К сожалению, сообщений о клинических исследований всех вышеперечисленных действующих веществ в отношении модификации фенотипов макрофагов практически нет.

Ещё одна стратегия – регулирование митохондриального дыхания. Подавление митохондриального производства энергии блокирует фенотип М2, и вынуждает макрофаги переключаться в состояние М1; в то время как усиление окислительного метаболизма наоборот, усиливает фенотип M2 *.

Модуляторы регуляторных Т-клеток. Treg клетки (подгруппа CD4+ T-клеток) играют роль дирижёра иммунной системы, стремясь сохранить баланс между её возбуждением и торможением. Они экспрессируют ряд белков, сдерживающих активность нейтрофилов и макрофагов *. Такое свойство Treg-клеток сдерживает аутоиммунную реакцию, однако оно позволяет опухоли уклоняться от своего обнаружения * *. Поэтому можно предположить, что снижение количества или активности Treg может усилить противоопухолевый иммунитет и, вероятно, обеспечит лучший результат лечения. Однако при этом стоит опасаться усиления аутоиммунных процессов.

Большинство известных на сегодня методов лечения не способны избирательно истощать или ингибировать Treg-клетки.

Циметидин (Тагамет™) может противодействовать способности гистамина повышать активность регуляторных Т-клеток. Благодаря этому циметидин предотвращает вызванное противоопухолевой терапией снижение количества Т-клеток, В-клеток и NK-клеток, а также общей противоопухолевой иммунной активности * * * * * *. Интересно, что другие Н2-блокаторы, такие как ранитидин (Зантак™) и фамотидин (Пепсид™), не проявляют такого же иммуномодулирующего действия, как циметидин *.

Незначительным эффектом снижения Treg-клеток обладает спирулина (1'500 мг экстракта в течение 6 недель) *. Другим возможным модулятором Treg-клеток может быть витамин A.

Иммунносупрессивные миелоидные клетки (iMC). Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) вызывает дифференцировку iMC в макрофаги и коррелирует с усилением противоопухолевого иммунитета на мышиных моделях *. В клинических исследованиях добавление ATRA к стандартной химиотерапии улучшало прогноз для пациентов с запущенным немелкоклеточным раком лёгкого *.

Индуцированный прогестероном блокирующий фактор (PIBF) – белок, подавляющий функцию иммунных клеток (NK, Т- и В-лимфоцитов), и вырабатываемый в высокопролиферирующих тканях. PIBF деактивирует перфорин – агрессивный белок, который выпускают иммунные клетки для разрушения мембраны клеток, подлежащих уничтожению. Благодаря PIBF увеличивается производство противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10) и снижается производство провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNF-α).

Высокая экспрессия PIBF во время беременности, вызванная увеличением концентрации прогестерона, позволяет уберечь плод от иммунного отторжения и избежать выкидыша. Однако этот же механизм помогает раковой опухоли защищаться от поражения иммунными клетками. Похоже, что раковые клетки способны сами вырабатывать PIBF, чтобы повысить свою жизнестойкость *. Временная блокировка протестероновых рецепторов, возможно, могла бы полезной при опухолевых заболеваниях, особенно для женщин в постменопаузе.

Предполагается, что наиболее удачный момент использования модуляторов PR – это ранняя стадия PR+-рака груди, и что подавление ними переключения с паракринного контроля к аутокринному будет подавлять пролиферацию CSC *. Хотя блокаторы прогестероновых рецепторов хорошо зарекомендовали себя при раке крови и некоторых твёрдых опухолях, до сих пор нет клинических подтверждений его эффективности при раке груди. Кроме того, сообщалось, что приём мифепристона снижает уровень свободного тироксина *.

Ингибиторы нагалазы. Макрофаги могут находиться пассивном состоянии из-за недостаточной их активации. Активация макрофагов производится т.н. групповым фактором активации макрофагов (Gc-MAF). Это гликозированная форма белка, связывающего витамин D (Gc-глобулина). Gc-MAF, подстёгивающий работу макрофагов, образуется из Gc-глобулина в результате его гликозирования ферментами, которые выделяются Т- и В-лимфоцитами.

Многие раковые клетки производят фермент под названием нагалаза (α-N-ацетилгалактозаминидаза), который дегликозирует Gc-MAF обратно в Gc-глобулин, делая его неактивным *. Благодаря нагалазе уровень Gc-MAF не увеличивается, макрофаги остаются в спящем состоянии, и раковым клеткам удаётся уклониться от атаки иммунных клеток организма. Ингибирование нагалазы могло бы значительно усилить поглощение раковых клеток фагоцитами.

К сожалению, эффективных ингибиторов внеклеточной нагалазы пока не разработано, а натуральных ингибиторов крайне мало, и они недостаточно сильные. Одним из них является алкалоид стевиамин (steviamine) из Стевии (Stevia rebaudiana) *, однако содержание стевиамина в листе стевии составляет всего 15 мг на 1 кг веса сырья *. Альтернативное предложение по увеличению количества Gc-MAF в крови – пероральный приём MAF из коровьего молозива. Это также обеспечивает высокую фагоцитарную активность макрофагов *.

Для производства Gc-MAF требуются витамин D и олеиновая кислота (оливковое масло); без них недостаток Gc-MAF может наблюдаться даже при отсутствии активности нагалазы. Весьма перспективным выглядит также добавление хондроитин сульфата к молозиву для перорального применения.

Заключение.

Адекватная иммунная реакция требует своевременного и последовательного взаимодействия нескольких типов клеток. Например, каждый цитокин выполняет несколько функций и, кроме того, существуют перекрёстные связи между различными иммунными сигналами, поэтому нацеливание на единственный из них может не иметь заметного эффекта.

Видимо, наиболее эффективной иммунная терапия будет в случае одновременного активирования нескольких компонентов иммунной системы *, и именно тех, которые проявляют свою недостаточность в каждом конкретном случае. Стоит ожидать, что комбинации различных натуральных иммуностимуляторов, подобные рассмотренным выше, будут более успешны при меньших дозировках, чем это было бы при использовании любого из них в одиночку.

Тем не менее, использование каких бы то ни было добавок является крайней мерой. Улучшение общего здоровья, нормализация диеты, сдерживание уровней инсулина и кортизола, снижение уровня скрытого воспаления, достаточная физическая нагрузка, нормализация циркадного ритма и режима нагрузка/отдых, позитивное мышление, реализация своей жизненной цели – всё вместе, это может оказаться не менее успешной стратегией улучшения иммунной функции человека.

И последнее, но не менее важное замечание. Как и в случае с добавками, требующихся лишь для ликвидации дефицита жизненно необходимых веществ, иммунная коррекция также направлена лишь на ликвидацию существующего иммунодефицита и обеспечение слаженной и адекватной работы всех составляющих иммунитета. Но не на чрезмерное усиление иммунной реакции, что может повлечь за собой самые негативные последствия.

Нетрадиционная терапия рак груди (#4).

Иммунная модуляция.

Усиление противоопухолевой реакции иммунных клеток.

Неадекватность поведения иммунных клеток.

Заключение.