Рак груди. Стратегия здоровья.
Рак груди. Гены, доставшиеся каждому из нас от родителей, могут сигнализировать о повышенном риске заболевания, однако большая часть происходящих биологических процессов зависит не напрямую от генетического кода, а от сложного взаимодействия всех белков и клеток, работающих с факторами окружающей среды. Развитие опухоли связано не только и не столько с генетическими изменениями (т.е. модификациями непосредственно генома), но, по бо́льшей части, с эпигенетическими изменениями (т.е. модификациями экспрессии генов без изменений самого генома) *. Образно говоря, важен не только текст инструкции, записанной в ДНК, но и то, как этот текст будет прочитан и исполнен. И первое, и второе, критически важно для всех биологических процессов в организме.
Молекула ядерной ДНК хранит в себе библиотеку матриц, по которым можно отпечатать неисчислимое количество различных белковых молекул – как частей самого организма, так и обслуживающих его ферментов. Остаётся восхитительной загадкой тот умный молекулярный механизм, который позволяет найти в этой библиотеке нужный фрагмент, чтобы по требованию заказчика в достаточном количестве изготовить требуемую молекулу. На этот чрезвычайно тонкий процесс влияет множество, казалось бы, совершенно непричастных к этому факторов.
Удлиняется или укорачивается световой день, и в соответствии с этим поступает заказ на производство белков шерсти животного, меняется заказ на производство его пигментов. Заглушаются одни гены окраса, и получают свободу другие; в результате происходит сезонная линька и смена масти. Наступает тёплая весна, приходит огромный заказ на производство половых гормонов, начинается гон и спаривание животных. Наступают осенние холода; у одних животных приходит заказ на усиление производства гормонов, толкающих их на тысячекилометровые перелёты. А у других снижаются заказы на метаболические расходы, увеличиваются заказы на гормоны сна и на производство веществ, позволяющих не заморозиться организму; такие животные впадают в спячку. В каждом из этих случаев, под влиянием извне, одни из генов получают шанс реализоваться, а другие наоборот, блокируются.
Рак – это многоступенчатый процесс, являющийся результатом сочетания перекрестных помех между генетическими изменениями и эпигенетическими влияниями через различные факторы окружающей среды * *. Но если возможности генетической коррекции для нас труднодоступны и дороги, то эпигенетические изменения могут в значительной мере регулироваться многими изменяемыми факторами. В частности, недорогими натуральными *, в том числе пищевыми веществами *.
С их помощью экспрессия одних генов может ослабляться, а экспрессия других генов – усиливаться. Если активируемый ген является геном, который предотвращает/подавляет развитие опухоли, или же геном, который запускает самоликвидацию дефектных клеток, то раковый процесс будет задерживаться. Если же активируемый ген является геном, который стимулирует рост опухоли, то раковый процесс будет ускоряться.
Таким образом, эпигенетически можно или стимулировать, или наоборот, заглушать раковый процесс, особенно на самых ранних его стадиях. Кроме того, на возрастных эпигенетических изменениях (включая изменения метилирования), предположительно, основан процесс старения организма * *. Это заставляет взглянуть на свой рацион с новой точки зрения. Многие добавки, рассмотренные далее в тематических разделах, помимо прочего, действуют также через эпигенетические механизмы.
Если говорить конкретнее, те или иные добавки могут оказывать влияние на следующие механизмы обеспечения устойчивой и корректной работы генетического аппарата и противодействия опухоли. Все они еще не раз встретятся в тексте далее, потому что их свойства не ограничиваются только лишь эпигенетическими эффектами.
Целостность ДНК. Повреждения молекулы ДНК происходят под действием различных разрушительных факторов, включая жёсткое излучение и химические вещества. Основная угроза молекуле ДНК исходит от свободных радикалов, поэтому все вещества, способные подавлять свободные радикалы, отдавая им недостающий электрон, защищают ДНК, и служат хорошим профилактическим средством. Такие вещества называются антиоксиданты, и они более подробно рассмотрены в разделе «Противовоспалительная терапия» †. В их список можно добавить: кофермент Q10 (300 мг/сут) * *, ликопин (экв. 350 мг/сут) * *, мелатонин (10-20 мг/сут) *, N-ацетил-цистеин (экв. 800 мг/сут) *.
Контроль регуляторных генов. Основной целью эпигенетического вмешательства является заглушение экспрессии про-опухолевых генов и активация экспрессии противо-опухолевых генов. Химические процессы, называемые гиперметилирование и деацетилирование гистонов, приводят к структурным изменениям молекулы ДНК, и могут разблокировать нежелательную эпигенетическую экспрессию, либо наоборот, заблокировать желательные регуляторные гены.
К веществам, нормализующим метилирование, относятся: фолиевая кислота (1-10 мг/сут); витамины В2 (25-100 мг/сут), В6 (50-100 мг/сут), В12 (0,1-2 мг/сут); бетаин (100-300 мг/сут); а также цинк (15-50 мг/сут); EGCG * (1'500 мг/сут), особенно с добавками селена (от 200 мкг/сут) * и магния (400-800 мг/сут) *; сульфорафан (400-800 мг/сут) *; диаллилдисульфид (2'500 мг/сут) *; генистеин (20-50 мг/сут) *; босвеллиевая кислота (500 мг/сут). Степень метилирования в организме можно косвенно оценить через уровень гомоцистеина в крови, который не должен превышать 7,5 мкМ.
К веществам, нормализующим ацетилирование, относятся: бутират натрия (300-4'000 мг/сут) * * *; жирные кислоты ω-3 (1'400 мг/сут EPA и 1'000 мг/сут DHA) *; EGCG (1'500 мг/сут) *; сульфорафан (400-800 мг/сут) * *; дииндолилметан (1'600 мг/сут) * *.
Регулирование генов пролиферации. Клеточный цикл жёстко регулируется сигналами, исходящим от генов, которые называются гены-супрессоры опухолей (антионкогены) и гены апоптоза *. Гены-супрессоры включаются в ответ на аномальный сигнал, и предотвращают выход клеточного деления из-под контроля. Ослабление или потеря этого сигнала приводит к неконтролируемому делению клеток. Многие питательные вещества способны in vitro и in vivo блокировать непрерывный цикл клеточного деления, замедляя рост рака. Это, например, апигенин (25-50 мг/сут) *, аспирин *, индол-3-карбинол (I3C) * *, мелатонин *, сульфорафан * *.
Регулирование генов апоптоза. Мощным средством контроля роста клеток является апоптоз, или запрограммированная гибель клеток. Нормальные клетки обладают способностью к самоуничтожению, если получают сигналы о том, что они делятся чересчур быстро. Злокачественные клетки теряют эту сигнализацию, что снимает ограничение скорости их роста. Ряд питательных веществ обладает способностью восстанавливать способность раковых клеток молочной железы к апоптозу, включая следующие: апигенин * * *, конъюгированная линолевая кислота (CLA) *, куркумин * * *, EGCG *, индол-3-карбинол (I3C) * *, N-ацетил-цистеин (NAC) *, гранат * *, кверцетин *, силибинин *, соевые изофлавоны *, токотриенолы *, мелатонин и витамин D *.
Регулирование генов ангиогенеза. Образование сети кровеносных сосудов позволяет опухолевым клеткам получать достаточное количество питательных веществ, что способствует их росту. Торможение ангиогенеза, вынуждая опухоль голодать, сдерживает её развитие. К веществам, регулирующим гены, связанные с ангиогенезом, предположительно относятся: апигенин * * *, кофермент Q10 (CoQ10) *, конъюгированная линолевая кислота (CLA) *, куркумин *, экстракт виноградных косточек (100 мг/сут) *, экстракт зелёного чая (725 мг/сут) *, N-ацетил-цистеин (NAC, 600 мг/сут) * *, жирные кислоты ω-3 (1'400 мг/сут EPA и 1'000 мг/сут DHA) *, экстракт граната (500 мг/сут) *, кверцетин (500 мг/сут) *, силибинин (750 мг/сут) *, витамин D3 (2'000-10'000 МЕ) *, витамин Е (400 мг/сут).
Регулирование генов инвазии и метастазирования. Некоторые натуральные вещества проявляют способность регулировать гены, связанные с инвазивностью и метастазированием. Это, например, кофермент Q10 CoQ10 (200 мг/сут) *, хлорогеновая кислота (chlorogenic acid) *, конъюгированная линолевая кислота (CLA) *, сульфорафан и изоцианаты (400-800 мг/сут) *, куркумин (400 мг/сут) *, полифенолы зелёного чая * * * , мелатонин *, силибинин * *.
Регулирование генов, связанных с иммунитетом. Витамин D в сыворотке крови 25(OH)D, как сообщалось, может влиять на метилирование ДНК и на транскрипцию генов, которые связаны с иммунной функцией *.
Дифференцировка незрелых клеток. Дифференцированные клетки в конечном итоге умирают или прекращают рост. Этот факт можно использовать для сдерживания опухоли.
Даже после того, как клетки подверглись злокачественной трансформации, есть шанс обратить этот процесс вспять, принудив их дифференцироваться обратно в нормальные тканеобразующие клетки. К питательным веществам, которые способствуют дифференцировке клеток рака молочной железы через эпигенетические механизмы, относятся: масляная кислота (бутират натрия) *, пропионовая кислота (пропионат натрия) *, ретиноевая кислота *, конъюгированная линолевая кислота (CLA) *, N-ацетил-цистеин (NAC) *, витамин D * *.
Для наглядности все вышеизложенные данные можно свести в одну таблицу.
Помимо эстрогена, прогестерона и HER2, на раковые клетки молочной железы воздействует ряд других факторов роста. Ингибирование или эпигенетическая модификация этих факторов роста является одной из целей химиопрофилактики рака молочной железы, которой могут способствовать следующие питательные вещества: апигенин *, конъюгированная линолевая кислота (CLA) * *, куркумин *, гамма-токотриенол *, полифенолы зеленого чая * *, индол-3-карбинол (I3C) *, мелатонин *, омега-3 жирные кислоты *, силибинин *, витамин D *.
Клинические исследования с использованием комбинации метилирования ДНК и ингибирования HDAC, показывают, что эта терапия безопасна и, по-видимому, увеличивает эффективность обычных химиотерапевтических цитотоксинов, таких как доксорубицин/циклофосфамид *. Так, добавление гидралазина (83-182 мг/сут) и вальпроат магния (2'000 мг/сут) к протоколу лечения доксорубицин/циклофосфамид, дало полный клинический ответ у 31 %, частичный ответ у 50 %, и стабилизацию состояния у 19 % пациентов с раком груди, находившихся на стадии развития болезни IIB и IIIA *. Этот же протокол показал аналогичные результаты при других раковых заболеваниях и с использованием других химиопрепаратов *.
Оба эти средства уже применяются клинической практике: гидралазин – при сердечно-сосудистых заболеваниях – для расширения сосудов, а вальпроат магния – при лечении эпилепсии; а дозировки, использовавшиеся здесь, очень близки к терапевтическим дозам при соответствующих нераковых заболеваниях. К сожалению, это исследование не было плацебо-контролируемым, поэтому полученные показатели эффективности лечения можно было сравнивать только со среднестатистическими.
Использование комбинации азацитидина (30-40 мг/м2) и энтиностата (7 мг) – ингибиторов, соответственно, метилирования ДНК и деацетилирования гистонов, показало также высокую эффективность при лечении некоторых видов рака *.
Энтиностат (entinostat) – модулятор ацетилирования, он проявляет эпигенетическое действие, способствующее апоптозу и активизации иммунитета *. Энтиностат имеет длительный период полураспада, и может быть приниматься внутрь один раз в неделю. В клинических исследованиях энтиностат (5 мг в неделю в течение курса химиотерапии) увеличивал выживаемость пациентов с раком молочной железы в 1,4 раза *, однако этот положительный эффект наблюдался только при гормоно-положительных подвидах рака груди *.
Среди пищевых источников самый выразительный благоприятный эпигенетический эффект оказывают эллаготаннин (гранат; малина; грецкий орех) *; EGCG (зелёный чай) * *; куркумин (корень куркумы) *; генистеин (соевые продукты) *; ресвератрол (арахис; экстракт красного вина) *; дииндолилметан, индол-3-карбинол * и сульфорафан (крестоцветные овощи; особенно брокколи) *; селеноорганические соединения (бразильский орех) *; сероорганические соединения (чеснок) * *; кверцетин (лук, яблоки, гречка) *; розмариновая кислота (розмарин, тимьян) * *; принимаемые как сами по себе, так и в различных комбинациях * *.
Одно in vitro исследование, посвящённое изучению эпигенетическому влиянию спиртового экстракта оболочки граната на рак молочной железы, было сосредоточено на изменениях экспрессии генов, происходящих в ER–-раковых клетках MCF-7. Было обнаружено, что снижение пролиферации раковых клеток под действием экстракта сопровождалось изменением экспрессии 903 генов, 505 из которых были активированы, а 398 – подавлены. Большинство активированных генов были вовлечены в регуляцию апоптоза, а большинство подавленных генов – в митоз, организацию хромосом, реакцию на повреждение ДНК и её восстановление *. Благодаря последнему, клеточный цикл задерживался, а пролиферация раковых клеток тормозилась *.
Другие растительные источники действуют гораздо слабее. Тем не менее, нацеливаясь на различные эпигенетические мишени, они могут дать заметный суммарный результат. Действующими веществами этих растений являются вальпроевая кислота (валериана) *, биоханин (клевер) и даидзеин (соя) *, кофеиновая и хлорогеновая кислоты (кофе) *, катехин и эпикатехин (чёрный чай, кошачий коготь) *, помиферин (маклюра) *, ликопин (томат) *, тимохинон (калинджи) * и другие *. Ввиду того, что эпигенетические влияния являются обратимыми, лишь систематическое потребление/чередование указанных выше пищевых продуктов способно постоянно создавать благоприятный эпигенетический фон.
Жирные кислоты ω-3 и ω-6 оказывают противоположное действие на гены BRCA1 и BRCA2, которые поддерживают генетическую стабильность. Длинноцепочечные молекулы ω-3 (альфа-линоленовая кислота, EPA, DHA) защищают от рака, в то время как жиры ω-6 (линолевая кислота, арахидоновая кислота) – наоборот, способствуют развитию рака. Короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират), независимо от того, вводятся ли они с пищей, или вырабатываются ферментативным путём кишечными бактериями, так же оказывают противораковый эффект *.
Положительной эпигенетической коррекции способствуют также некоторые химические элементы, такие как селен * *, цинк * и магний * *; витамины, такие как D и E; а также некоторые гормоны, такие как мелатонин *.
Эпигенетические нарушения возникают в ответ на такие внешние факторы, как нездоровое питание, токсины, стресс и дисбаланс гормонов. Изменение всех этих условий легко реализуемо. Нормализация веса и диеты уже через 6-12 месяцев приводят к положительным изменениям в метилировании ДНК у пациентов, выживших после рака молочной железы *.
Эпигенетические особенности организма могут носить настолько долговременный характер, что способны передаваться последующим поколениям. Тем не менее, несмотря на свою абсолютно идентичную генетику, однояйцевые близнецы болеют различающимися между собой болезнями и умирают по различающимся причинам, если они поддаются влиянию различающихся эпигенетических вмешательств, таких как гормональные разрушители или диета.
Несмотря на всю свою простоту и привлекательность, эпигенетическая терапия имеет и возможный принципиальный недостаток. В идеале, процессы метилирования/ацетилирования должны воздействовать исключительно на целевые гены, нормализуя их экспрессию, но не увеличивать экспрессию онкогенов. Тем не менее, остаётся некоторый риск, что активное эпигенетическое вмешательство может активировать не только гены, связанные с апоптозом и дифференцировкой клеток, но также и гены, связанные с их пролиферацией.
Проблема осложняется тем, что практически невозможно полностью определить, какие именно гены заглушены/сверхэкспрессированы у данного пациента. А широкое разнообразие боковых субклонов опухолеинициирующих клеток делает целевое эпигенетическое воздействие нереальным. Кроме того, одна лишь эпигенетическая терапия, как и любая иная монотерапия, неспособна уничтожить опухоль и обратить вспять раковый процесс. Однако её сочетание в другими терапиями может сделать лечение более эффективным *.