Borstkanker. Hezondheidstrategie. Immuunmodulatie.

Immuniteit is het natuurlijke afweersysteem van het lichaam tegen verschillende ziekteverwekkers. Een van de taken van het immuunsysteem is het controleren van de aanwezigheid van kankercellen. De normale werking van het immuunsysteem staat de vorming van tumoren en metastasen niet toe en ligt zeker ten grondslag aan al het zogenaamde «spontane remissies». Omgekeerd verhoogt een immuundeficiëntie veroorzaakt door verschillende oorzaken het risico op het optreden van kanker en metastasen *.

Het overwinnen van de immuunresistentie van kankercellen opent de mogelijkheid van hun vernietiging en wordt beschouwd als een veelbelovende richting in de moderne kankertherapie. Immuuntherapie is in de eerste plaats natuurlijk, in tegenstelling tot externe interventies door middel van chirurgie, chemie of bestraling. Ten tweede is het wenselijk omdat uiteindelijk alleen de immuunrespons het eindresultaat oplevert, terwijl alle andere therapieën, zelfs de krachtigste, onvoldoende zijn.

Bovendien is immuuntherapie veel veelzijdiger en adaptiever dan welke andere therapie dan ook, zelfs de meest selectieve therapie, en kan ze reageren op mutatieveranderingen in kankercellen die bij andere therapieën het therapeutische effect kunnen omzeilen.

Het is al lang bekend dat na ernstige infectieziekten die gepaard gaan met koorts soms spontane remissies optreden bij kankerpatiënten *. Dit kan een bewijs zijn dat een voldoende sterke en adequate immuunrespons van het lichaam het tij van de strijd tegen de tumor ten gunste van het lichaam kan doen keren.

Het zou echter onverstandig zijn om uitsluitend op immuuntherapie te vertrouwen, zonder deze te combineren met andere therapieën. Ten eerste is combinatietherapie effectiever dan monotherapie. En ten tweede kan immuuntherapie onvoldoende succes opleveren. Hoe sterk immuuncellen ook zijn, het zijn niet altijd roofdieren en kankercellen zijn slachtoffers. Er is een strijd gaande tussen immuun- en kankercellen, waarvan het resultaat niet duidelijk is. In sommige gevallen kunnen kankercellen zelf immuun-T-cellen * en NK-cellen * overspoelen.

Hoe het immuunsysteem werkt. Het immuunsysteem is een van de meest complexe menselijke biologische systemen. Het beschermt het lichaam tegen destructieve ziekteverwekkers door ze te herkennen aan hun karakteristieke moleculaire fragmenten en ze vervolgens te vernietigen door het gecoördineerde werk van gespecialiseerde cellen *. Immuniteit is onderverdeeld in aangeboren (niet-specifiek) en verworven (adaptief, specifiek) *.

Aangeboren immuniteit detecteert cellen of micro-organismen die moeten worden vernietigd door specifieke eiwitstructuren die inherent zijn aan elk van hen, de zogenaamde antigenen. Het heeft een genetisch geregistreerde lijst van antigenen van de meest voorkomende klassen van pathogenen. Antigenen kun je figuurlijk vergelijken met de barcode van het land van herkomst, geplakt op het product. Na hun identificatie nemen fagocyten (etercellen), zoals neutrofielen, macrofagen, dendritische cellen en mestcellen, onmiddellijk de dragers van deze antigenen in zichzelf op en vernietigen ze vervolgens door oplossing (zogenaamde lysis).

Er kan veel meer variatie in antigenen zijn dan wordt vastgelegd in de aangeboren immuundatabase. Daarom kan een dergelijk mechanisme niet altijd met succes omgaan met zijn beschermende functie. In dit geval wordt een adaptief mechanisme geactiveerd, afgestemd op elke specifieke ziekteverwekker die eiwitten heeft. Adaptieve immuniteit wordt verkregen door genetische herschikking van B- en T-lymfocyten, en door het verkrijgen van het vermogen om specifieke antigenen tegen een specifiek pathogeen te produceren. Dit proces kan enkele dagen duren en gepaard gaan met een pijnlijke aandoening van verschillende ernst.

Antigeenpresenterende cellen zijn de eersten die zich in de strijd begeven. Het kunnen dendritische cellen of macrofagen zijn (vertaald als «grote eters»). Nadat ze het ongedierte hebben opgenomen, ontleden ze het in fragmenten. Nadat ze een antigeen hebben geïsoleerd dat specifiek is voor een bepaald vreemd agens, plaatsen (tentoonstellen) antigeenpresenterende cellen het op hun celoppervlak en presenteren (laten zien) het aan lymfocyten (T-cellen) als teken van een object dat moet worden vernietigd.

Cytotoxische T-cellen (Tc, CD8), die de karakterisering van een nieuw doelwit hebben ontvangen, beginnen zich onmiddellijk te vermenigvuldigen en pathogenen te vernietigen met de beschreven antigenen. Dit doen ze direct door het vrijgeven van agressieve stoffen (perforine). Het kan echter zijn dat ze versterking nodig hebben omdat het aantal cytotoxische T-cellen beperkt is en het aantal pathogenen zich sneller kan vermenigvuldigen dan het aantal cytotoxische T-cellen.

Om dit te doen worden helper-T-cellen (Th, CD4), in contact met antigenen, geactiveerd en beginnen ze hormoonachtige stoffen te produceren – interferonen, chemokinen en cytokinen (zoals IL-8, IL-1 en TNF-α). Door deze signalen te gehoorzamen, neemt het aantal macrofagen en neutrofielen in het geïnfecteerde weefsel toe, die eventuele ziekteverwekkers vernietigen door het vangen, absorberen en daaropvolgende ontbinding en assimilatie. Sommige cytokines stimuleren de T-celdeling, waardoor de immuunrespons wordt versterkt.

Ondertussen presenteren helper-T-cellen antigenen aan te detecteren B-cellen; het is als een «criminele schets» voor politieagenten. Bovendien stimuleren ze de reproductie van taakuitvoerders – klonen van B-cellen gericht op het «gewenste» antigeen. B-cellen delen zich snel en scheiden antilichamen af – serumeiwitten (immunoglobulinen) die zeer gespecialiseerd zijn in het binden aan het antigeen waarnaar ze op zoek zijn.

Antilichamen die vrijkomen door B-cellen hechten zich aan hun antigenen op het oppervlak van de ziekteverwekker met behulp van complementeiwitten. Zo markeren ze de drager van antigenen als doelwit voor een aanval door killercellen. Dankzij deze markers kunnen macrofagen en andere killercellen die door geïnfecteerd weefsel worden aangetrokken, hun prooi gemakkelijk vinden en vernietigen. En om te voorkomen dat overmatig opgewonden killercellen gezonde cellen van hun eigen lichaam vernietigen, worden regulerende T-cellen, ook wel T-suppressorcellen genoemd, geproduceerd. Ze beperken de overmatige ijver van artiesten en doven de immuunreactie nadat de oorzaak ervan is geëlimineerd.

Zodra klonen van T- en B-cellen in het lichaam verschijnen die zich op specifieke antigenen richten, verwerven ze het vermogen om snel en direct (zonder de hulp van T-helpercellen) te reageren wanneer ze deze specifieke antigenen opnieuw tegenkomen. Met andere woorden, ze verwerven een langetermijngeheugen voor deze antigenen – ze vormen er een stabiele immuniteit tegen. Figuurlijk gesproken voegen ze aan de «stoplijst» niet het gesanctioneerde land van herkomst toe, zoals aangeboren immuniteit doet, maar een specifiek product.

Immuunreacties tegen kwaadaardige cellen zijn mogelijk omdat specifieke moleculaire componenten op hun celoppervlak enigszins anders tot expressie worden gebracht dan op vergelijkbare normale cellen.

Sommigen van hen hebben chemische structuren die uniek zijn voor kankercellen. Anderen kunnen chemische structuren hebben die zowel bij kwaadaardige als bij normale cellen voorkomen, maar die bij kwaadaardige cellen meer uitgesproken zijn. Nog andere zijn aanwezig op embryonale cellen, maar verdwijnen in normale volwassen cellen. Sommige andere verschillen niet kwalitatief van de antigenen die aanwezig zijn op normale cellen, maar zijn in veel grotere hoeveelheden aanwezig in kwaadaardige cellen.

Deze tumorspecifieke antigenen, ook wel bekend als tumorantigenen, worden door het immuunsysteem herkend als tekenen van vijandige cellen en veroorzaken op natuurlijke wijze een cascade van immuunacties.

Een persoon wordt elke seconde aangevallen door verschillende ziekteverwekkers, maar dankzij het werk van het immuunsysteem blijft hij het grootste deel van zijn leven gezond. Op dezelfde manier kunnen tumorcellen gedurende het hele leven van een persoon herhaaldelijk verschijnen, en elke keer worden ze spoorloos vernietigd door het immuunsysteem. Wanneer het immuunmechanisme echter minder effectief wordt, neemt het risico op verschillende ziekten toe.

Een verminderde werking van het immuunsysteem kan chronisch zijn of gepaard gaan met leeftijdsgebonden achteruitgang van de functie, en vatbaar maken voor verschillende infectie- of auto-immuunziekten. Of het kan tijdelijk zijn, maar voldoende om een tumor te laten verschijnen. Als het aantal tumorcellen groot genoeg is om de kracht van de immuunrespons te overwinnen, kan zelfs het daaropvolgende herstel van de adequate werking van het immuunsysteem niet succesvol zijn.

Het ontwijken van kankercellen aan de immuunrespons van het lichaam is van cruciaal belang voor de ontwikkeling van tumoren *. De verzwakking van de immuunschade aan kankercellen kan verschillende redenen hebben. Bijvoorbeeld:
- afwezigheid van tumorantigeen of de zwakke expressie ervan;
- het verzwakken van het vermogen van immuuncellen om hun doelwit te detecteren;
- onvermogen van de immuuncellen van het lichaam om hun doel te bereiken;
- antigene maskering van de tumor;
- productie door de tumor van stoffen die immuuncellen onderdrukken en/of desoriënteren;
- hoge activiteit van immunosuppressieve cellen;
- vermindering van het aantal en/of de zwakke activiteit van killercellen.
Dienovereenkomstig moet de immuunstrijd tegen een tumor al deze punten omvatten.

De uitdrukking «adequaat immuunsysteem» moet worden opgevat als het gecoördineerde werk van al zijn onderdelen en schakels in zijn complexe keten. De aandoening kan de immuunrespons verzwakken en de weerstand van het lichaam tegen vreemde cellen verminderen, of, in tegendeel, de immuunrespons zo versterken dat deze zal leiden tot schade door dodelijke immuuncellen aan normale cellen van vitale organen, zoals de darmen. lever en longen, nieren, bijnieren, hypofyse, pancreas en, in zeldzame gevallen, het hart.

Immunotherapie. De afgelopen jaren heeft het gebruik van het immuunsysteem van het lichaam om kanker te bestrijden steeds meer belangstelling gekregen, hoewel het tot nu toe niet de aanvankelijke verwachtingen heeft waargemaakt. Sommige vormen van kanker reageren goed op alleen immunotherapie, terwijl andere vormen van kanker beter reageren in combinatie met andere behandelingen, zoals chemotherapie.

Immunotherapie kan verschillende strategieën gebruiken:
- activering en normalisatie van immuuncellen;
- verbeterde herkenning van natuurlijke antigenen van kankercellen;
- verbeterde herkenning van kankercellen met behulp van monoklonale antilichamen;
- productie van antilichamen met behulp van vaccintherapie;
- adoptieve celoverdracht is een methode waarbij de T-cellen van een patiënt worden geëxtraheerd, genetisch gemodificeerd om kankercellen te herkennen en vervolgens terug naar de patiënt worden overgedragen;
- andere strategieën.

De meeste van deze strategieën vereisen zeer gespecialiseerde apparatuur en specialisten.

Hoewel het immuunsysteem op eigen kracht kankercellen kan doden, kan dit vermogen zodanig worden onderdrukt of verward dat het de tumor in staat stelt immuuncellen te gebruiken om zichzelf te beschermen. Bovendien is de potentie van immuuncellen in een tumor veel kleiner dan in normaal weefsel.

Als het immuunsysteem niet goed functioneert, zal het verhogen van de immuunrespons van het lichaam kwaad in plaats van goed doen. Bij patiënten met auto-immuunziekten is het immuunsysteem bijvoorbeeld al abnormaal geactiveerd en moeilijk onder controle te houden. Daarom kunnen ze moeite hebben met het tolereren van immunotherapiemedicijnen die immuuncellen stimuleren om kanker beter te herkennen en te bestrijden.

Dus in de aanwezigheid van auto-immuunziekten, zowel latente als openlijke (bijvoorbeeld diabetes type I, reumatoïde artritis, lupus, psoriasis, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, de ziekte van Graves, de ziekte van Addison, coeliakie), kan immuuntherapie contraproductief zijn. En zelfs bij patiënten zonder dergelijke contra-indicaties kan het gebruik van gespecialiseerde immunotherapiemedicijnen de tolerantie van het immuunsysteem voor gezond weefsel ondermijnen.

Het aantal van dergelijke mensen in de bevolking kan 20-25% bereiken. Dit betekent dat u voorzichtig moet zijn bij het gebruik van immuuncelstimulantia. Het immuunsysteem echt versterken betekent het normaliseren, en niet noodzakelijkerwijs activeren.

Stoffen die elk aspect van het immuunsysteem kunnen stimuleren, onderdrukken of moduleren, inclusief zowel de adaptieve als de aangeboren delen van het immuunsysteem, worden immunomodulatoren genoemd. Klinisch gezien vallen ze in drie categorieën: immunoadjuvantia, die worden gebruikt om de effectiviteit van vaccins te verbeteren; immunostimulantia, die worden gebruikt als niet-specifieke versterkers van zowel aangeboren als adaptieve immuunreacties; en immunosuppressiva, die worden gebruikt om de immuunreacties te verminderen, meestal bij auto-immuunziekten.

Het ontmaskeren van kankercellen kan worden bereikt door de fibrinefilm en glycoproteïnen die kankercellen bedekken op te lossen. Door het oppervlak van het celmembraan schoon te maken worden moleculaire tags blootgelegd die inherent zijn aan de kankercel (tumorantigenen), wat de identificatie van kankercellen door dendritische cellen verbetert. Bovendien zullen de antilichamen hierdoor beter aan hun antigenen kunnen binden. Zowel de eerste als de tweede kunnen de kans op immuunschade aan kankercellen vergroten. Het voordeel van deze aanpak is dat deze de werking van het immuunsysteem zelf niet direct verstoort, maar helpt bij het detecteren van zijn prooi.

Leukocytenstimulatoren, of witte bloedcellen, zijn de belangrijkste cellen van het immuunsysteem van het lichaam. Dit zijn cellen die snel reageren op de ontstekingsreactie en behoren tot het aangeboren immuunsysteem. Eenmaal op de plaats van de ontsteking herkennen ze pathogene micro-organismen en vernietigen ze deze met behulp van verschillende mechanismen. Cellen die ziekteverwekkers kunnen verslinden, worden fagocyten genoemd.

Leukocyten kunnen worden onderverdeeld in lymfocyten (T-cellen, B-cellen en NK-cellen), neutrofielen en monocyten/macrofagen. Lymfocyten produceren antilichamen die bedoeld zijn voor een specifiek antigeen, en monocyten veranderen, nadat ze van het bloed naar het weefsel zijn gegaan, in macrofagen, die ziekteverwekkers op dezelfde manier vernietigen als neutrofielen – door ze te absorberen (fagocytose).

• Kattenklauw (Uncaria tomentosa, Uncaria guianensis) verhoogt de productie van witte bloedcellen *, T-lymfocyten en B-lymfocyten *, en verhoogt ook hun overleving *. Alle plantaardige alkaloïden vertonen een uitgesproken effect van het versterken van de fagocytose *. Extract van kattenklauwschors verbetert de levenskwaliteit en stabiliseert de toestand van patiënten met verschillende soorten gevorderde solide tumoren * en helpt bij het handhaven van hoge neutrofielenniveaus bij vrouwen met borstkanker tijdens chemotherapie *, waardoor de bijwerkingen aanzienlijk worden verminderd. Tegelijkertijd repareert het extract enkelstrengige (SSB) en dubbelstrengige breuken (DSB) DNA-strengbreuken binnen 3 uur na blootstelling aan straling, wat de therapeutische effecten van standaardtherapie kan verminderen *. Dosering: oraal van 300 mg/dag * tot 1'500 mg/dag * droog extract geëxtraheerd uit boomschors met 70% ethylalcohol.

• Rode chilipeper (Capsicum annuum, Capsicum frutescens). Intratumorale injecties van een waterig extract van paprika in een geënte tumor veroorzaken een vertraging van de tumorgroei bij muizen, ongeacht de grootte ervan. Directe injectie van capsaïcine (1-10 μg/ml, 100-200 μg) in de tumor verbetert de T-celfunctie en richt zich selectief op tumorcellen *.

• Piperine, aanwezig in Long Pepper (Piper longum), verhoogt het totale aantal witte bloedcellen en de productie van antilichamen met maximaal 40%. Intraperitoneale toediening van een alcoholisch extract van peper (equiv. 3 g/dag) of piperine (equiv. 350 mg/dag) stopt praktisch de ontwikkeling van geënt carcinoom bij muizen. Behandeling met peperextract verhoogde de levensverwachting bij dieren met 37%, en behandeling met piperine met 59% vergeleken met de controlegroep *.

• Aziatische centella (Centella asiatica) verhoogt het aantal leukocyten en verbetert de fagocytose. Het plantenextract (10 mg/kg equiv.) induceerde een hogere immuunrespons bij muizen vergeleken met onbehandelde muizen *. Door Centella aan de biggen te voeren, steeg het aantal leukocyten lichtjes *.

• Wilde cichorei (Cichorium intybus). Bij muizen vertoonde orale toediening van een ethanolextract van de plantenwortel in een dosis van 300 mg/kg een significante toename van circulerende leukocyten en een relatieve toename van het gewicht van de lever, milt en thymus. Er was ook een toename in de activiteit van fagocyten en natuurlijke killercellen (NK), evenals in de productie van interferon-γ *. De humane equivalente dosering zal 1'800 mg/dag van de droge fractie van het extract bedragen.

Modulatoren van macrofaagactiviteit. Macrofagen zijn fagocytcellen die virussen, bacteriën, kankercellen, de overblijfselen van dode cellen en andere vreemde, vuile of giftige stoffen vangen, absorberen en assimileren. Een van de belangrijkste functies van macrofagen is het verwijderen van apoptotische cellen.

Tijdens een immuunrespons kunnen uit beenmerg afkomstige monocyten vanuit het bloed naar de weefsels migreren, waar ze differentiëren tot macrofagen. Adequaat functioneren van mitochondriën is vereist voor celdifferentiatie. Hoewel macrofagen schildwachten van het immuunsysteem zijn, worden ze vaak door tumorcellen gemanipuleerd om tumorgroei en metastase te bevorderen. Het manipuleren van macrofagen kan de immuunrespons op kankercellen verbeteren.

Lymfocytstimulatoren. Lymfocyten zijn een subtype van leukocyten, de belangrijkste cellen van het immuunsysteem. Functioneel zijn er drie soorten lymfocyten: B-cellen, T-cellen en natuurlijke killercellen (NK-cellen).
NK-lymfocyten vernietigen geen vreemde ziekteverwekkers; ze vernietigen cellen van hun eigen lichaam – geïnfecteerd met ziekteverwekkers, beschadigd of gemuteerd.
B-lymfocyten herkennen vreemde structuren (antigenen) en produceren er specifieke antilichamen tegen, waardoor de ziekteverwekker door T-lymfocyten wordt vernietigd.
CD4 T-lymfocyten (helper-T-lymfocyten) zorgen voor herkenning en daaropvolgende vernietiging van cellen die vreemde antigenen dragen, en versterken ook de werking van monocyten en NK-cellen. Er zijn vier hoofdsubsets van CD4-cellen. Hiervan zijn Th1, Th2 en Th17 effector-T-cellen, en Tregs voorkomen auto-immuniteit en verergeren de immuunreacties.
CD8 T-lymfocyten (cytotoxische T-lymfocyten) vernietigen, net als natuurlijke killercellen, de lichaamseigen cellen. Maar in tegenstelling tot de laatste vernietigen ze alleen cellen die specifieke antigenen dragen.
Cytokinen, die worden geproduceerd door T-lymfocyten, zijn belangrijk voor de effectiviteit van de immuunrespons van het lichaam.

De perifere bloedspiegels van T-lymfocyten die cytokines type 1 (IL-2, IFN-γ of TNF-α) en cytokines type 2 (IL-4) produceren, zijn significant lager bij patiënten met borstkanker dan bij gezonde individuen *, wat correleert met de aanwezigheid van micrometastatische cellen in het beenmerg.

• Maretak (Viscum album), waterige infusie van bladeren en bessen. Er wordt aangenomen dat de immunomodulerende effecten van maretak worden veroorzaakt door drie van de componenten ervan: lectines, alkaloïden en viscotoxinen.

De combinatie van maretak met chemotherapie (complex: cyclofosfamide/doxorubicine/5-fluorouracil) leidt tot klinische verbeteringen in de kwaliteit van leven *. Uit geselecteerde onderzoeken is gebleken dat maretakextract zeer gunstig is bij de regressie van borstkanker *. Naast de toxische effecten van het remmen van proliferatie en metastase, versterkt maretak ook de immuunrespons van het lichaam door de productie van interleukines en witte bloedcellen te verhogen. Maretak vertoont immunomodulerende effecten, waarbij voornamelijk de cytotoxische activiteit van lymfocyten wordt gestimuleerd * *.

Er is aangetoond dat subcutane injecties van 5 mg van het extract toegediend tijdens chemotherapie de bijwerkingen van chemotherapie (zoals neutropenie) verminderen bij patiënten met borstkanker in een vroeg stadium en zijn onderzocht in verschillende gerandomiseerde klinische onderzoeken * *.

In een klinische studie verbeterden subcutane injecties van 20 mg maretakextract tweemaal per week een reeks parameters van de algemene en cellulaire immuniteit bij kankerpatiënten aanzienlijk *. Maretakextract helpt ook dosisafhankelijk het aantal en de activiteit van natural killer-cellen in het perifere bloed te verhogen * *. Gevallen van tumorregressie na inname van maretak zijn gemeld, maar alleen bij hoge doses en bij injectie in de tumor *, en niet als gevolg van orale toediening.

Maretakextract werd gebruikt in doses van 20-100 mg droog extract; maximale dosis: 1'500 mg *. Maretakextract is verkrijgbaar in verschillende commerciële formuleringen, waaronder Cefalexin, Isorel™, Lektinol™, Eurixor™, Iscador™, Helixor™, Iscucin™, Aviscumine™ en Abnobaviscum™, die worden verkocht als injecties op recept en kunnen worden gebruikt als aanvullende therapie.

• Cimetidine (een geneesmiddel tegen maagzweren, een histamine H2-blokker), ingenomen vóór en tijdens de operatie, verhoogde binnen één week de lymfocytenwaarden van de patiënt aanzienlijk *. Wanneer cimetidine (800 mg/dag) een jaar lang werd ingenomen als aanvulling op 5-fluorouracil, zorgde het voor een overleving van 10 jaar bij 84,6% van de patiënten versus 49,8% in de groep die het niet gebruikte *.
Desloratadine en andere antihistaminica van de tweede generatie gaan de onderdrukking van de lymfocytenfunctie door histamine tegen en verhogen de overleving van de patiënt aanzienlijk, ongeacht leeftijd, ER-status en tumorstadium *.

• Ginseng (Panax ginseng). Gezonde vrijwilligers die gedurende 8 weken 2 x 100 mg gestandaardiseerd ginsengextract (Ginsana®) kregen, vertoonden een toename van de activiteit van het immuunsysteem, inclusief statistisch significante verbeteringen in fagocytose en totaal T-helper- en T-suppressorcellen *.

Regelmatige langetermijnconsumptie van 1,3 g ginsengwortel (240 mg droogwortelextract) per dag kan de levenskwaliteit van patiënten verbeteren en zowel de algehele als de ziektevrije overleving na therapie met 10% verhogen *. Dosering: 50-100 druppels/dag van 10% alcoholtinctuur van de plantenwortel. Ginseng kan echter steroïde (hormoonachtige) effecten hebben * en kan speciale aandacht vereisen bij gebruik bij vrouwen met borstkanker.

• Ashwaganda (Withania somnifera). Ashwaganda-steroïde alkaloïden en steroïde lactonen verhoogden de expressie van lymfocyten (CD4+) en NK-cellen significant bij gezonde vrijwilligers vergeleken met de uitgangswaarde. Hier was de dagelijkse dosering 2×6 ml 50% ethanolextract van ashwagandhawortel opgelost in melk *.

• Astragalus (Astragalus membranaceus) stimuleert de ontwikkeling en transformatie van beenmerg- en lymfeweefselstamcellen in actieve immuuncellen. In alcohol oplosbare polysachariden van de wortel en de wortelstok kunnen in vivo de serumcytokineniveaus (TNF-α, IL-2 en IFN-γ) aanzienlijk verbeteren en de activiteit van de immuuncellen (macrofagen, lymfocyten en NK-cellen) verhogen, waardoor de dood van tumorcellen wordt bevorderd *. In een klinische studie verhoogde 15 mg/dag astragaluswortelextract na 14 dagen toediening de serumspiegels van TNF-α, IL-8, IL-1β en IL-32 significant in vergelijking met controle *.

• Gewoon elfenbankje (Trametes versicolor) en Salie (Salvia miltiorrhiza). Borstkankerpatiënten die gedurende 6 maanden na chemotherapie dagelijks polysachariden uit deze combinatie gebruikten, hadden een significant verhoogd aantal absolute T-helperlymfocyten (CD4+). Ook de verhouding tussen T-helper- (CD4+) en T-suppressor-lymfocyten en het percentage en het absolute aantal B-lymfocyten verbeterden. De dosering polysachariden was respectievelijk van 20 mg/kg tot 50 mg/kg *.

• In water oplosbare polysachariden uit de wortel van Laos (Alpinia galanda) bij een dosering van 25 mg/kg verdubbelden meer dan de proliferatie van T-cellen en splenocyten bij muizen vergeleken met de controle *. Dosering gelijkwaardig aan een persoon – 150 mg/dag van het polysacharidegedeelte van het extract.

• Jodium (3-6 mg/dag) verhoogt het aantal CD8+-lymfocyten bij patiënten, waardoor de immuun-antitumorrespons wordt versterkt *.

• Zink in een dosering van 12 mg/dag verhoogde het aantal CD4+-cellen bij vrouwen met AIDS *.

• Zachte berk (Betula alba). Betulinezuur, een pentacyclisch triterpeen uit boomschors, oraal toegediend in een dosis van 0,5 mg/kg, verhoogde het totale aantal thymocyten, splenocyten en lymfocyten bij muizen. Het veranderde ook in positieve richting het percentage subgroepen van T-cellen in de thymus en T- en B-lymfocyten in perifere lymfatische organen *.

• Komijn (Cuminum cyminum). Flavonoïden in de zaden van de plant stimuleren de expressie van T-cellen (CD4 en CD8) en Th1-cytokines bij muizen *.

• Rode zonnehoed (Echinacea purpurea), wortel enRozewortel (Rhodiola rosea), wortel en wortelstokken. Ze stimuleren ook de proliferatie van T-lymfocyten bij muizen *.

• Bèta-sitosterol vooral wanneer gemengd met zijn glucoside, versnelt de T-celdeling in vitro *. Bèta-sitosteron in een dosering van 400 mg/dag wordt gebruikt om prostaathyperplasie te behandelen.

Stimulerende middelen voor natuurlijke killercellen. NK-cellen zijn een van de typen lymfocyten die, zonder voorafgaande stimulatie, abnormale gastheercellen (beschadigd of geïnfecteerd met een virus, of kwaadaardige cellen) herkennen en vernietigen. NK-activering wordt gereguleerd door de balans tussen activerende en remmende signalen van receptoren die op hun oppervlak aanwezig zijn. Wanneer ze worden geactiveerd, geven NK-cellen cytokinen vrij, zoals interferon en TNF-α, en ook perforine, een eiwit dat de membranen van cellen verstoort die moeten worden vernietigd.

Tegelijkertijd zijn NK-cellen vaak tekortschietend of disfunctioneel bij patiënten met maligniteiten * * *. Op NK gebaseerde immunotherapie kan dus gunstig zijn voor dergelijke patiënten. Bovendien kan het veelbelovend zijn voor de aanpak van kankerstamcelpopulaties (CSC) *.

• Bèta-glucaan (600-1'000 mg/dag) verbetert aanzienlijk de productie en activiteit van T-cellen en NK-cellen * *. De bron van bèta-glucaan kan biergist, wilde rijstzemelen (1 g/dag) *, myceliumextract van shiitake-paddenstoelen (5-10 g/dag droog poeder) * of gewoon elfenbankje (3 g/dag droog waterig extract) * en cordyceps (1,7 g/dag) * * zijn.

Activering van NK-cellen met bèta-glucaan kan hun activiteit meerdere malen verhogen *. Inname van slechts 20 mg bèta-glucaan in de vorm van biergist gedurende 2 weken verhoogde het aantal en de activiteit van monocyten in het bloed van vrouwen met borstkanker met anderhalf maal vergeleken met de uitgangswaarde *.

De dagelijkse consumptie van 5-10 verse shiitake-paddenstoelen door gezonde vrijwilligers gedurende vier weken resulteerde in een toename van 60% in de proliferatie van γ-δ T-cellen en een verdubbeling van het aantal NK-cellen *. Terwijl γ-δ T-cellen fungeren als de eerste lijn van immunologische verdediging, doden natuurlijke killercellen kankercellen, wat resulteert in verminderde markers van systemische ontstekingen.

Uit een overzicht van gecontroleerde klinische onderzoeken bleek dat kankerpatiënten die reishi-paddenstoelen combineerden met chemotherapie of bestralingstherapie 50% vaker op de kankerbehandeling reageerden dan patiënten die het supplement niet gebruikten. De bètaglucanen in reishi verhoogden het percentage van verschillende T-celsubgroepen en hebben mogelijk een licht verhoogde NK-celactiviteit*.

n dierstudies werd het immuuneffect van glucanen synergetisch versterkt in combinatie met resveratrol en vitamine C. Terwijl resveratrol en glucan alleen een matig effect vertoonden, stimuleert de combinatie van alle drie de componenten fagocytose en antilichaamvorming en vertoont het een sterk antitumoreffect *. Bovendien verminderde deze combinatie het risico op uitzaaiing van longkanker bij dieren die met cyclofosfamide werden behandeld. In dit experiment kregen muizen dagelijks een intraperitoneale injectie van 100 μg glucaan, resveratrol en vitamine C. In menselijke equivalenten is dit ongeveer 30 mg van elke component.

Bèta-glucaan is een van de krachtigste en meest bestudeerde natuurlijke remedies voor het versterken van de aangeboren en, in mindere mate, verworven immuniteit. Mensen met een aanleg voor auto-immuunziekten moeten echter voorzichtig zijn met bèta-glucanen, omdat ze de toch al hoge activiteit van immuuncellen tegen de lichaamseigen cellen kunnen verhogen.

• Fytinezuur (inositolhexafosfaat, IP6), dat in grote hoeveelheden voorkomt in groenten, zemelen en graankiemen, vooral maïs en wilde rijst, heeft een stimulerend effect op NK-cellen. Bij ratten die water kregen dat 2% IP6 bevatte, nam de activiteit van NK-cellen 2,6 keer toe en nam de groeisnelheid van darmtumoren veroorzaakt door het carcinogeen meerdere keren af *. De combinatie van IP6 met groene thee of inositol zorgde voor een synergetisch effect *.

• Indomethacine, een bekende NSAID, veroorzaakte na intraperitoneale injectie (100-400 μg) een duidelijke toename van de NK-celactiviteit bij muizen, die maximaal was binnen 3 dagen en in totaal 6 dagen duurde. Soortgelijke, hoewel minder uitgesproken, effecten zijn waargenomen bij andere cyclo-oxygenaseremmers, zoals aspirine *. Helaas vertonen NSAID's merkbare negatieve bijwerkingen als ze gedurende een lange periode worden gebruikt.

• Rode zonnehoed (Echinacea purpurea). Echinacea-polysachariden activeren direct aangeboren immuuncellen zoals monocyten, macrofagen en natural killer-cellen *. Terwijl indomethacine niet effectief was bij het stimuleren van NK-cellen bij oudere dieren, was de effectiviteit van echinacea niet afhankelijk van de leeftijd van het organisme. Bij gezonde mensen verhoogt orale toediening van 30 druppels/dag echinacea-worteltinctuur (Echinacin®) gedurende 5 dagen de fagocytische activiteit met 120% *, die langzaam afneemt na stopzetting van de toediening *. Er is echter waargenomen dat het gebruik van echinacea gedurende meer dan 5 dagen achter elkaar een afname van de effectiviteit ervan veroorzaakt als gevolg van overmatige stimulatie *. Daarom is de maximale behandelingsduur met Echinacea 2 weken *, waarna minimaal 1 week nodig is om de immuunrespons te herstellen *.
De dosering droge grondstoffen bedraagt 3 g/dag.

De vraag naar het oplosmiddel voor de bereiding van Echinacea-wortelextract blijft open. Een alcoholoplossing van de plant onderdrukt de activiteit van macrofagen *. H exaanextract toont remming van ER+-borstkankercellen (MCF-7). De waterige oplossing bevat polysachariden die NK-cellen stimuleren en de antitumorale en antimetastatische activiteit van cyclofosfamide verhogen *; maar tegelijkertijd bevat het ook enkele polyfenolen, die de proliferatie kunnen bevorderen en het therapeutische effect van doxorubicine kunnen verminderen *. De kwestie van de effectiviteit van echinacea bij borstkanker is dus niet helemaal duidelijk.

• Ginseng (Panax ginseng). Gestandaardiseerd ginsengwortelextract (2×100 mg) kan bij gebruik van 8-12 weken de NK-celactiviteit verdubbelen in vergelijking met placebo *.

• Zwarte komijn (Nigella sativa) verbetert dankzij het thymoquinon in de zaden de cytotoxische activiteit van T-lymfocyten en NK-cellen * *. Bovendien leidt orale toediening van zwarte komijn vaste olie (2 ml/kg) gedurende 12 weken in vivo tot een significante afname van het aantal leukocyten en bloedplaatjes *, een toename van het aantal lymfocyten *, monocyten * en neutrofielen *, en een verbetering van de verhouding Th1-lymfocyten:Th2-lymfocyten *.

Dagelijkse intraperitoneale injecties van thymoquinon (10 mg/kg) bij muizen met borstkanker bij muizen (EMT6/P) resulteerden in tumorregressie van 27%. En de combinatie van thymoquinone met piperine (25 mg/kg) verminderde het volume van de bestaande tumor nog meer: tot 48%. Tumorregressie werd waargenomen bij 60% van de behandelde muizen, en geen enkele proefdier stierf *. In de controlegroep werd gedurende dezelfde periode (14 dagen) een toename van het tumorvolume tot 80% waargenomen en stierf 20% van de dieren. De dosering thymoquinone die hier voor muizen wordt gebruikt, is 10 keer lager dan dodelijk *, en de dosering piperine is twee keer lager *.

Dosering etherische olie: 5 ml/dag (1 theelepel) * * *. De dosering van oraal ingenomen hele olie (equivalent aan een persoon) is 5-25 ml/dag (2 eetlepels) *, maar nooit meer dan 175 ml/dag (3/4 kop) *. De olie die wordt gewonnen door superkritische CO2-extractie heeft de grootste biologische waarde *.

• Naltrexon is een opioïdreceptorremmer die het aantal en de activiteit van NK-cellen * en geactiveerde T-lymfocyten * verhoogt. Gebruik hiervoor lage doses naltrexon (1,5-4,5 mg), die 1/10 of minder zijn van de gebruikelijke dosis die wordt gebruikt bij de behandeling van opioïdenverslaving. Lage doses naltrexon, ingenomen vóór het slapengaan gedurende minimaal 2 maanden, hebben naast immuunmodulerende effecten ook pijnstillende en ontstekingsremmende effecten. Hogere doses naltrexon geven dit effect niet. Het is echter vermeldenswaard dat dit effect van naltrexon niet optreedt als de vitamine D-spiegels onvoldoende zijn.

• Knoflook (Allium sativum) en zijn actieve bestanddeel ajoene (van de Spaanse ajo – knoflook). Uit een dubbelblind onderzoek is gebleken dat 500 mg/dag dry-aged knoflookextract, ingenomen gedurende 6 maanden, zowel het aantal NK-cellen als de activiteit significant verhoogde bij patiënten met gevorderde kanker *. Het nemen van oude knoflook verhoogt de groei en activiteit van cytotoxische T-cellen en NK-cellen *. Het combineren van oude knoflook met een lage dosis naltrexon verbetert synergetisch de NK-celactiviteit *.

Om thuis een oud extract te bereiden, wordt 350 g rauwe teentjes knoflook in een blender gemengd met 250 ml 40% ethylalcohol, waarna de resulterende massa 5 dagen in een vat met gesloten deksel in de koelkast wordt bewaard en wordt gefilterd. Verdere rijping van het extract vindt plaats bij een temperatuur van -18 °C gedurende maximaal 6 maanden *. Dosering van dit extract: vanaf 15 ml/dag.

• Eleutherococcus (Eleutherococcus senticosus). Inname van 10 ml plantenwortelextract drie keer per dag veroorzaakt een sterke toename van het aantal en de activiteit van T-lymfocyten, voornamelijk van het helper/inducer-type, evenals cytotoxische cellen en NK-cellen *.

• Salie (Salvia Miltiorrhiza). Bij muizen remt salie, in een dosering van 0,5% van de totale voedselinname, de serum-IgE-spiegels; en heeft geen invloed op de productie van antilichamen. En bij een dosering van 2% van de totale voedselinname verbetert salie de verdediging van knaagdieren tegen ziekteverwekkers aanzienlijk zonder schadelijke effecten te veroorzaken. De verbeterde bescherming ging gepaard met een significante toename van het aantal perifere monocyten en NK-cellen *.

Een orale combinatie van 20 mg/kg gedroogd waterig extract van saliewortel en 50 mg/kg polysaccharopeptide van gewoon elfenbankje, ingenomen gedurende 6 maanden, verbeterde de immuunfunctie na de therapie bij patiënten met borstkanker. Dit werd bereikt dankzij een significante toename van de absolute waarden van T-helperlymfocyten, de T-helper:T-suppressor-ratio, evenals het aantal B-lymfocyten in plasma *.

• In één cross-over klinisch onderzoek werden de effecten vergeleken van een infusie van gewone zwarte thee aangevuld met vijf ayurvedische kruiden: Ashwaganda (Withania somnifera), Zoethout (Glycyrrhzia glabra), Gember (Zingiber officinale), Ocimum (Ocimum sanctum) en Kardemom (Elettaria cardamomum); gewichtsverhouding respectievelijk 1:1:3:1:3. Het totale gewicht van het droge mengsel in één portie drank was 2 gram (4,5 g per 100 g water), de dagelijkse consumptie was 3 kopjes drank. Hoewel groene thee ook de activiteit van T- en NK-cellen verhoogde, wat de resultaten van andere onderzoeken bevestigde * *, was hun activiteit in de groep met ayurvedische thee zelfs nog hoger na 2 maanden consumptie *.

• Metformine *, imidazol* * en xanthohumol * kunnen de productie van VEGF in NK-cellen verminderen en de productie van perforine verhogen. Levamisol, een anthelminticum en immunomodulator dat tussen de chemotherapiekuren wordt ingenomen (150 mg/dag gedurende twee opeenvolgende dagen per week), vertoonde hogere therapeutische respons- en overlevingspercentages dan de controlegroep *. Levamisol gaf een vergelijkbaar resultaat bij bestralingstherapie *. In 10% van de gevallen ging de behandeling met levamisol echter gepaard met het risico op een tijdelijke, hoewel reversibele, daling van het aantal witte bloedcellen *.

• Het percentage NK-cellen en/of hun activiteit is direct gerelateerd aan de serumconcentraties van zink, selenium *, melatonine *, evenals vitamine A en vitamine D *. Dit geldt in ieder geval voor oudere mensen, bij wie hun niveaus doorgaans lager zijn. Een uitgebreid supplement met zink (elementair zink vanaf 20 mg/dag), selenium (100 μg/dag) en vitamine E (200 mg/dag) helpt hen de immuunfunctie van het lichaam te versterken *.

Inname van 45 mg zink per dag gedurende één jaar bij oudere volwassenen verminderde de incidentie van infecties met 67% vergeleken met placebo *. Tot de veranderingen behoorden verlagingen van plasma-inflammatoire markers, waaronder IL-6 en C-reactief proteïne *. Suppletie met 200 mg vitamine E per dag, vooral met vitamine C, verbeterde de immuunparameters aanzienlijk, waaronder de functie van neutrofielen, T-cellen, B-cellen en NK-cellen *.

Tegelijkertijd werd gemeld dat acetylcholine *, estradiol *, testosteron *, eicosapentaeenzuur (EPA) *, opioïden * en cannabinoïden * daarentegen de cytotoxiciteit van NK-cellen kunnen verminderen.

Niet alleen chemische verbindingen beïnvloeden de activiteit van natural killer-cellen. Stress heeft een deprimerend effect op hen, maar een goed humeur, wandelingen in de natuur, massage, yoga, matige lichamelijke activiteit en een goede nachtrust hebben daarentegen een stimulerend effect. Dagelijkse ontspannen wandelingen van twee uur in het bos kunnen de NK-celactiviteit * en de expressie van antikankereiwitten * * met wel 50% verhogen. Het kijken naar komische films verhoogt ook aanzienlijk de activiteit van natuurlijke moordenaars *.

• Co-enzym Q10 verbetert de synthese van antilichamen en macrofagen, verhoogt de T-celactiviteit en verlengt in het algemeen de overlevingstijd van patiënten. Het moet natuurlijk ubiquinon zijn (een stabiel keton) en niet ubiquinol (een chemisch onstabiele alcohol). Ubiquinone vertoont ook sterke antioxiderende effecten. Dosering: 300-600 mg/dag.

• Vitamine C. Zelfs een lichte stijging van de bloedsuikerspiegel, bijvoorbeeld na het eten van enkelvoudige koolhydraten, vermindert het transport van ascorbinezuur naar de immuuncellen *. Hiervoor is het nodig om extra vitamine C in te nemen (200 mg/dag).

• Een complex met Reishi (Ganoderma lucidum), Codonopsis (Codonopsis pilosula), Dong quai (Angelicae sinensis) en citronellol uit Ooievaarsbek (Geranium) verminderde significant de uitputting van leukocyten, neutrofielen, CD4-lymfocyten en cellen bij patiënten in een klinisch onderzoek naar natuurlijke killercellen (NK-cellen) . Zo verbeterde het de immuunfunctie van het lichaam en zijn vermogen om zowel kanker als secundaire infecties te bestrijden *.

• Dehydroepiandrosteron (DHEA) is een steroïde hormoon dat een actieve rol speelt in het gezond functioneren van het immuunsysteem door cortisol tegen te gaan. Vooral voor oudere mensen kan het nuttig zijn. Terwijl de DHEA-niveaus scherp afnemen met de leeftijd, blijven de cortisolniveaus relatief constant, wat resulteert in een onbalans van de twee hormonen. En men denkt dat dit bijdraagt aan immuunveroudering *. DHEA-suppletie (50 mg 's avonds) gedurende 20 weken bij oudere mannen met lage serum-DHEAS-waarden resulteerde in verbeteringen in immuunparameters, waaronder monocytenniveaus, B- en T-celfunctie en NK-celniveaus *.

• Woestijnbremraap (Cistanche deserticola) *. Met water extraheerbare woestijnbremraap-polysachariden bevorderen de rijping en het functioneren van dendritische cellen in het beenmerg, verbeteren de IgG-, IgG1- en IgG2a-titers en verhogen aanzienlijk de proliferatie van T-cellen en B-cellen, de productie van IFN-γ en IL-4 in CD4+ T-cellen, zoals evenals het niveau van IFN-γ-expressie in CD8+ T-cellen. Bovendien vermindert woestijnbremraap de activiteit van regulerende T-cellen, die hieronder zullen worden besproken. Alles bij elkaar versterkt dit de werking van zowel de aangeboren als de specifieke immuniteit aanzienlijk *.

De plant onderging klinische tests als onderdeel van een complex dat, naast het ethanolextract van woestijnbremraap (100 mg/dag), vitamine E (200 mg/dag), vitamine B6 (1,4 mg/dag), co-enzym Q10 (60 mg/dag), zink (15 mg/dag) en fucoidan (10 mg/dag) omvatte. Het complex werd gedurende 12 weken oraal ingenomen door 25 oudere mensen. Er was een toename in het aantal T-helpercellen, een verbetering in de relatieve verhoudingen van T-celtypen en een toename in NK-celactiviteit. Bovendien was er een subjectieve afname van vermoeidheid, evenals significante verbeteringen in de vasculaire functie *.

• Terminalia (Terminalia arjuna) verhoogt aanzienlijk de sterkte van de verworven immuniteit bij knaagdieren *. Bij een dosering van 2×500 mg vermindert terminalia-poeder de immuno-inflammatoire markers bij coronaire hartziekten bij mensen *.

• Extracten van Siberische lijsterbes (Sorbus sibirica), Goudsbloem (Calendula officinalis) en Heemst (Althaea officinalis) doen in vitro niet onder voor de tinctuur van Echinacea wat betreft de kracht van het stimuleren van de immuunrespons *. Dit mengsel is echter niet in een klinische setting getest.

In verschillende onderzoeken zijn ook andere plantencombinaties gebruikt. Bijvoorbeeld specerijen als Hertsmunt (Mentha longifolia), Komijn (Cuminum cyminum), Zwarte komijn (Nigella sativa) en Venkel (Foeniculum vulgare). Het ethanolextract van dit mengsel bevordert bij dieren een toename van de fagocytische index, het aantal leukocyten en lymfocyten, evenals een toename van het percentage granulocyten *, maar de dosering van het extract, gelijkwaardig aan die van mensen, zal 5 mg/dag zijn, en in termen van het natte gewicht van de grondstof zal het onbetaalbaar hoog zijn.

In dierproeven hebben veel geneeskrachtige planten het vermogen aangetoond om de immuniteit te controleren via verschillende mechanismen * *. Immunomodulerende planten * kunnen de groei van borstkankercellen onderdrukken door gebruik te maken van zowel aangeboren immuniteit (macrofagen, natural killer-cellen, neutrofielen, dendritische cellen) als verworven immuniteit (leukocyten, T- en B-lymfocyten); vooral via cytotoxische T-cellen en natuurlijke killercellen (NK-cellen). Ze moduleren de cytokinesecretie, de afgifte van histamine, de secretie van immunoglobulinen, de expressie van lymfocyten, fagocytose, enz. *.

Veel voedingscomponenten hebben een positief effect op de normalisatie van de immuunfunctie. Bijvoorbeeld ω-3 meervoudig onverzadigde vetzuren, zink, vitamine D en E, maar ook probiotica, Spirulina (Spirulina platensis), thee, kurkuma en vele andere *.

De thymus, die een cruciale rol speelt in het immuunsysteem van het lichaam, begint met de jaren te krimpen. Dit leidt tot een afname van de productie van het hormoon thymuline, dat de aanmaak van T-cellen bevordert. Het consumeren van slechts 30 mg zink per dag verjongt de thymus bij mensen ouder dan 65 jaar, bevordert de productie van thymuline en verbetert de immuunfunctie.

Het is belangrijk op te merken dat stimulatie van immuuncellen de concentratie van vitamine D in het bloed kan verlagen, wat een aantal negatieve bijwerkingen met zich mee zal brengen, waaronder die van immuunkarakter. Er moet dus een alomvattende aanpak worden gevolgd voor het probleem van een adequate immuunrespons, inclusief het handhaven van een veilig niveau van 25(OH)D (60-75 nM/l).

Ongepast gedrag van immuuncellen.

Immuuncellen kunnen niet alleen een kwaadaardige tumor vernietigen, maar juist ook bijdragen aan de ontwikkeling ervan.

Het gedrag van immuuncellen is afhankelijk van omstandigheden die worden bepaald door externe signalen. In de micro-omgeving van een ontstoken wond verzwakken ontstekingssignalen dus de immuunactiviteit van macrofagen. Sommige immunosuppressieve cellen zijn ook betrokken bij het tijdelijk beteugelen van de immuunrespons. Door het risico op vernietiging te verminderen, kunnen normale cellen zich actief delen en beschadigd weefsel herstellen.

Een soortgelijk fenomeen wordt waargenomen in de micro-omgeving van de tumor, die door het lichaam als een chronische wond wordt beschouwd. Hier zorgt een afname van de immuunbewaking er echter voor dat kankercellen zich actief kunnen delen en vernietiging kunnen ontwijken.

Ongepast gedrag van immuuncellen draagt bij aan de ontwikkeling van een tumor in plaats van de vernietiging ervan. Tijdens het ontstaan van de tumor creëren macrofagen een ontstekingsomgeving die de groei van transformerende cellen bevordert. Naarmate tumoren kwaadaardig worden, kunnen ze angiogenese stimuleren en de invasie en migratie van kwaadaardige cellen bevorderen. Op plaatsen van metastase bereidt één subpopulatie van macrofagen het lokale weefsel voor om tumorcellen te ontvangen, terwijl de andere de vestiging, overleving en daaropvolgende groei ervan bevordert *.

Het eenvoudigweg stimuleren van immuuncellen kan dus niet altijd een adequate immuunrespons opleveren. Als de artiesten incompetent zijn of de taak niet begrijpen, zullen ze in plaats van een samenhangend team een ongeorganiseerde massa worden. En als ze op een ander resultaat zijn gericht, kan het vergroten van hun aantal of het vergroten van hun activiteit het tegenovergestelde effect hebben van het gewenste *. Met andere woorden: we moeten immuuncellen op de juiste manier instrueren in plaats van hun activiteit te stimuleren.

Modulatoren van het fenotype van macrofagen. Er zijn minstens 6 verschillende macrofaagfenotypes waartussen macrofagen kunnen schakelen *. Twee hiervan zijn de belangrijkste: M1 (klassiek geactiveerde macrofagen), die geassocieerd zijn met pro-inflammatoire weefselreacties en microbiële doden, en M2 (alternatief geactiveerde macrofagen), die geassocieerd zijn met ontstekingsremmende reacties en wondgenezing.

M1-macrofagen worden gestimuleerd door T-helperceltype 1 (Th1) cytokinen zoals interferon-gamma (IFN-γ) of tumornecrosefactor (TNF). Ze verhogen de productie van pro-inflammatoire cytokines (zoals TNF en IL-2), evenals de concentratie van vrije radicalen. Door de ontstekingen in de micro-omgeving te vergroten, wat nucleaire en mitochondriale schade kan veroorzaken, bevorderen M1-macrofagen de vroege tumorontwikkeling.

M2-macrofagen worden gestimuleerd door T-helperceltype 2 (Th2) cytokinen zoals IL-4, IL-10 en IL-13. Ze bevorderen de hermodellering en het herstel van weefsel door ontstekingsremmende cytokines vrij te geven en de migratie en proliferatie van matrixcellen te bevorderen. Ze zijn echter immunosuppressief en slechte antigeenpresentatoren. De meerderheid van de tumor-geassocieerde macrofagen (TAM's) in de micro-omgeving van de tumor zijn nauw geassocieerd met een M2-achtig fenotype.

Ontstekingssignalen (voornamelijk cytokines * *) die aanwezig zijn op de plaats van letsel en ontsteking, veranderen het fenotype van tumor-geassocieerde macrofagen zodanig dat hun antitumoractiviteit wordt verminderd. Aan de andere kant neigen niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) en antioxidanten tot de omgekeerde modificatie: van een protumorfenotype (M2) naar een antitumorfenotype (M1). Tegelijkertijd verhoogt een toename van M1-macrofagen de ontsteking, wat een ongunstige factor is.

• Salinomycine kan niet alleen kankercellen direct vernietigen. Het is ook in staat de immuunfunctie van macrofagen te verbeteren, waardoor ze overschakelen van het M2-fenotype naar het M1-fenotype. Wekelijkse intratumorale injecties van salinomycine in met borsttumor geënte muizen resulteerden in een significante regressie van 20% van de tumorgroei en een verminderd risico op longmetastasen *.

• Bèta-glucaan. Naast het verbeteren van de activiteit van neutrofielen en macrofagen, bevordert bèta-glucaan ook de fenotypische omschakeling van macrofagen *. Zit in de schil van granen (zemelen), de celwanden van paddenstoelen en biergist. Dosering: 200 mg/dag pure bèta-glucaan, wat overeenkomt met ongeveer 200 g zemelen/dag.

Onder de eetbare paddenstoelen kun je de meest toegankelijke paddenstoelen kiezen: Gewone oesterzwam (Pleurotus ostreatus), Shiitake (Lentinus edodes), Maitake (Grifola frondosa). Bètaglucanen en polysachariden in waterige extracten van veel voorkomende polypore soorten als Gewoon elfenbankje (Trametes versicolor), Echte tonderzwam (Fomes fomentarius), Roodgerande houtzwam (Fomitopsis pinicola) en Berkenweerschijnzwam (Inonotus obliquus) vertonen in vitro ook een hoge antiproliferatieve activiteit, vooral de eerste *. Dosering: 2-3 eetlepels droog champignonpoeder per dag (ongeveer 2 uur koken). Terwijl waterige oplossingen van paddenstoelen de cytotoxische activiteit van natuurlijke killercellen verhogen, kunnen alcoholische oplossingen van dezelfde paddenstoelen hun activiteit remmen *. Dit geldt over het algemeen voor de meeste immuunmodulerende planten *.

• Cordyceps bevat naast bèta-glucaan een unieke reeks andere synergetisch actieve bioactieve stoffen die het aantal killercellen verhogen *. Dosering: vanaf 10 ml/dag vloeibaar cordyceps-extract, of 1,5-2 g/dag droog poeder.

• Interferon-gamma (IFN-γ) * en interferon-alfa (IFN-α) * zijn essentieel voor het omkeren van het fenotype van M2-achtige macrofagen naar M1-achtige. Interferon-γ (100'000-500'000 IE/dag) en celecoxib (200 mg/dag) verminderden de M2:M1-macrofaagverhouding bij muizen die waren geënt op niet-kleincellige longkanker *. Interferon-γ verlaagde de verhouding tot 1,1:1, celecoxib tot 1,7:1 en de combinatie ervan tot 0,8:1, terwijl in de controlegroep de verhouding 4,4:1 was.

• Thymoquinone, aanwezig in de zaden van Zwarte komijn (Nigella sativa), heeft het vermogen om het niveau van endogeen IFN-γ in het bloedserum aanzienlijk te verhogen *.

• EGCG activeert in vitro significant miR-16 in tumorcellen, die door exosomen naar TAM's kunnen worden getransporteerd, en vervolgens hun accumulatie voorkomen en hun differentiatie naar het M2-fenotype onderdrukken. Intraperitoneale toediening van EGCG (10 mg/kg) aan muizen met een borstkliertumor (4T1) halveerde de groei van het tumorvolume *.

• Curcumine onderdrukt uitgezaaide borstkanker bij muizen door de M1:M2-macrofaagbalans in de micro-omgeving van de tumor te verbeteren *. De toevoeging van curcumine aan het dieet van muizen veroorzaakt een afname van het volume van getransplanteerde borstkliertumoren vergeleken met controles * *.

• Baicaleïne (PO 50 mg/kg om de dag) kan de M2-polarisatie reguleren in gevestigde borsttumoren (MDA-MB-231 en MCF-7) bij muizen, en de productie van TGF-β1 afzwakken *.

Helaas zijn er vrijwel geen rapporten over klinische onderzoeken met alle bovengenoemde werkzame stoffen met betrekking tot de modificatie van macrofaagfenotypes.

Een andere strategie is het reguleren van de mitochondriale ademhaling. Remming van de energieproductie in de mitochondriën blokkeert het M2-fenotype en dwingt macrofagen om over te schakelen naar de M1-toestand; terwijl een verhoogd oxidatief metabolisme daarentegen het M2-fenotype versterkt *.

Modulatoren van regulerende T-celllen. Treg-cellen (een subgroep van CD4+ T-cellen) spelen de rol van dirigent van het immuunsysteem en proberen een evenwicht te bewaren tussen de excitatie en remming ervan. Ze brengen een aantal eiwitten tot expressie die de activiteit van neutrofielen en macrofagen remmen *. Deze eigenschap van Treg-cellen remt de auto-immuunreactie af, maar zorgt ervoor dat de tumor detectie kan omzeilen * *. Daarom kan worden aangenomen dat het verminderen van het aantal of de activiteit van Tregs de antitumorimmuniteit kan versterken en waarschijnlijk een beter behandelresultaat zal opleveren. U moet echter op uw hoede zijn voor het versterken van auto-immuunprocessen.

De meeste momenteel bekende behandelingen slagen er niet in om Treg-cellen selectief uit te putten of te remmen.

Cimetidine (Tagamet™) kan het vermogen van histamine om de activiteit van regulerende T-cellen te verhogen tegengaan. Hierdoor voorkomt cimetidine de afname van het aantal T-cellen, B-cellen en NK-cellen veroorzaakt door antitumortherapie, evenals de algehele antitumorale immuunactiviteit * * * * * *. Interessant genoeg vertonen andere H2-blokkers, zoals ranitidine (Zantac™) en famotidine (Pepcid™), niet dezelfde immuunmodulerende effecten als cimetidine *.

Spirulina (1'500 mg extract gedurende 6 weken) heeft een gering effect op het verminderen van Treg-cellen *. Een andere mogelijke Treg-celmodulator kan vitamine A zijn.

Immunosuppressieve myeloïde cellen (iMC). All-trans-retinoïnezuur (ATRA) induceert iMC-differentiatie in macrofagen en correleert met verbeterde antitumorimmuniteit in muismodellen *. In klinische onderzoeken verbeterde de toevoeging van ATRA aan standaardchemotherapie de prognose van patiënten met gevorderde niet-kleincellige longkanker *.

Progesteron-geïnduceerde blokkerende factor (PIBF) is een eiwit dat de functie van immuuncellen (NK-, T- en B-lymfocyten) onderdrukt en wordt geproduceerd in zeer proliferatieve weefsels. PIBF deactiveert perforine, een agressief eiwit dat immuuncellen vrijgeven om het membraan van te doden cellen te vernietigen. Dankzij PIBF wordt de productie van ontstekingsremmende cytokines (IL-4, IL-10) verhoogd en de productie van pro-inflammatoire cytokines (IL-1, IL-6, TNF-α) verlaagd.

Hoge expressie van PIBF tijdens de zwangerschap, veroorzaakt door een toename van de progesteronconcentratie, helpt de foetus te beschermen tegen afstoting door het immuunsysteem en een miskraam te voorkomen. Hetzelfde mechanisme helpt de kankertumor echter zichzelf te beschermen tegen schade door immuuncellen. Het lijkt erop dat kankercellen zelf PIBF kunnen produceren om hun veerkracht te vergroten *. Tijdelijke blokkering van progesteronreceptoren zou mogelijk nuttig kunnen zijn bij tumorziekten, vooral bij postmenopauzale vrouwen.

Er wordt verondersteld dat PR+-borstkanker het beste moment is om PR-modulatoren te gebruiken, en dat het onderdrukken van de omschakeling van paracriene naar autocriene controle de CSC-proliferatie zal onderdrukken *. Hoewel progesteronreceptorblokkers effectief zijn gebleken tegen bloedkanker en sommige solide tumoren, is er nog steeds geen klinisch bewijs van hun effectiviteit bij borstkanker. Bovendien is gemeld dat mifepriston de vrije thyroxine-spiegels verlaagt *.

Nagalase-remmers. Macrofagen kunnen zich in een passieve toestand bevinden vanwege hun onvoldoende activering. Activering van macrofagen wordt uitgevoerd door de zogenaamde groepsmacrofaagactiverende factor (Gc-MAF). Het is de geglycoseerde vorm van vitamine D-bindend eiwit (Gc-globuline). Gc-MAF, dat het werk van macrofagen stimuleert, wordt gevormd uit Gc-globuline als gevolg van de glycosylatie ervan door enzymen die worden uitgescheiden door T- en B-lymfocyten.

Veel kankercellen produceren een enzym genaamd nagalase (α-N-acetylgalactosaminidase), dat Gc-MAF weer deglycoseert tot Gc-globuline, waardoor het inactief wordt *. Dankzij nagalase neemt het niveau van Gc-MAF niet toe, blijven macrofagen inactief en slagen kankercellen erin de aanval van de immuuncellen van het lichaam te ontwijken. Remming van nagalase zou de verzwelging van kankercellen door fagocyten aanzienlijk kunnen versterken.

Helaas zijn er nog geen effectieve remmers van extracellulaire nagalase ontwikkeld, zijn er zeer weinig natuurlijke remmers en zijn ze niet sterk genoeg. Eén daarvan is de alkaloïde steviamine uit Stevia (Stevia rebaudiana) *, maar het steviaminegehalte in het steviablad bedraagt slechts 15 mg per 1 kg grondstofgewicht *. Een alternatieve suggestie om de hoeveelheid Gc-MAF in het bloed te verhogen is om MAF oraal uit rundercolostrum in te nemen. Dit zorgt ook voor een hoge fagocytische activiteit van macrofagen *.

Voor de productie van Gc-MAF zijn vitamine D en oliezuur (olijfolie) nodig; zonder hen kan Gc-MAF-deficiëntie optreden, zelfs bij afwezigheid van nagalase-activiteit. Ook de toevoeging van chondroïtinesulfaat aan colostrum voor orale toediening ziet er veelbelovend uit.

Conclusie.

Een adequate immuunrespons vereist de tijdige en opeenvolgende interactie van verschillende celtypen. Elk cytokine heeft bijvoorbeeld meerdere functies en bovendien is er sprake van overspraak tussen verschillende immuunsignalen, dus het richten op één enkel signaal heeft mogelijk geen significant effect.

Blijkbaar zal de meest effectieve immuuntherapie plaatsvinden in het geval van gelijktijdige activering van verschillende componenten van het immuunsysteem *, en juist die componenten die in elk specifiek geval hun ontoereikendheid vertonen. Er wordt verwacht dat combinaties van verschillende natuurlijke immuunstimulantia, zoals die hierboven besproken, succesvoller zullen zijn bij lagere doseringen dan het geval zou zijn met elk van hen alleen.

Het gebruik van eventuele supplementen is echter een laatste redmiddel. Het verbeteren van de algehele gezondheid, het normaliseren van uw dieet, het beheersen van de insuline- en cortisolspiegels, het verminderen van onderliggende ontstekingen, het krijgen van voldoende lichaamsbeweging, het normaliseren van uw circadiane ritme en trainings-/rustschema, positief denken, het realiseren van uw levensdoel – alles bij elkaar kan dit een even succesvolle verbetering zijn strategie menselijke immuunfunctie.

Last but not least opmerking. Net als bij supplementen die alleen nodig zijn om het tekort aan vitale stoffen op te heffen, is immuuncorrectie ook alleen gericht op het elimineren van de bestaande immuundeficiëntie en het garanderen van de gecoördineerde en adequate werking van alle componenten van het immuunsysteem. Maar onder geen beding mag de immuunrespons excessief worden versterkt, wat tot de meest negatieve gevolgen kan leiden.

Niet-traditionele therapie voor borstkanker (#4).

Immuunmodulatie.

Versterking van de antitumorrespons van immuuncellen.

Ongepast gedrag van immuuncellen.

Conclusie.