Borstkanker.
Gezondheidsstrategie.

Specifieke therapies.

De diversiteit van individuele initiële omstandigheden dicteert verschillen in behandelstrategieën en protocollen. Dus in sommige gevallen is de eerste stap chirurgische verwijdering van de tumor, en in andere gevallen voorafgaande chemotherapie vóór de operatie (neoadjuvante chemotherapie). In sommige gevallen hebben we te maken met de primaire tumor, in andere gevallen met uitzaaiingen. Andere individuele kenmerken kunnen het subtype kanker, de status van de menopauze, genetische aanleg, leeftijd, comorbiditeiten, enz. omvatten.

De eerste conclusie die hieruit volgt is dat om succes te behalen, naast universele strategieën, rekening moet worden gehouden met de specifieke kenmerken van elk ziektegeval in kwestie. Op basis daarvan stelt de behandelend arts voor elke patiënt een persoonlijk behandelprogramma op.

Behandelingsprotocollen voor borstkanker zijn grotendeels afhankelijk van het receptorsubtype, dat wordt gekenmerkt door de status van cellulaire receptoren in relatie tot oestrogeen (ERα), progesteron (PR) en menselijke epidermale groeifactorreceptor type 2 (HER2). De aanwezigheid van een of meer van deze receptoren biedt hoop dat behandelingen die zich op deze routes richten effectief zullen zijn. Voor elk kankersubtype kunnen echter verschillende chemotherapeutische oplossingen nodig zijn om een ​​effectieve therapeutische respons te bereiken.

Anti-HER2-therapie is uitsluitend effectief bij tumoren met amplificatie/overexpressie van HER2. Anti-oestrogeentherapie is effectief bij oestrogeengevoelige tumoren; en PARP-remmers zijn uitsluitend effectief bij tumoren met een BRCA-mutatie *. Er zijn significante therapeutische reacties waargenomen bij B-RAF-mutant melanoom met behulp van een B-RAF-remmer * en bij longkanker met ALK-mutaties met behulp van een ALK-remmer *.

Voor ER-positieve borstkankersubtypen worden selectieve oestrogeenreceptormodulatoren (SERM's) en andere methoden gebruikt om de oestrogeenspiegels onder controle te houden. Naast tamoxifen en andere soortgelijke medicijnen, die op grote schaal voor deze doeleinden worden gebruikt, zijn er andere, natuurlijke modulatoren die, hoewel minder effectief, zwakkere of geen bijwerkingen hebben.

Bij ER-negatieve subtypes is de oestrogeenreductie waarschijnlijk niet effectief. Deze subtypen kunnen echter gevoelig zijn voor moleculen die cruciaal zijn voor de groei en progressie van ER-onafhankelijke tumoren. Zoals HER-familieremmers, cyclo-oxygenase-2 (COX-2)-remmers * *, metformine en melatonine *, retinoïden *, statines *, vitamine D * * en ω-3-vetzuren *, enkele andere natuurlijke stoffen * waaronder epigallocatechinegallaat (EGCG) *, curcumine *, luteoline *, carotenoïden *, resveratrol * * *, berberine * *, I3C *, ellaginezuur *.

Een ander probleem dat verband houdt met gerichte therapie is resistentie – primair en verworven. Verworven resistentie tegen geneesmiddelen ontwikkelt zich uiteindelijk bij de meeste patiënten in een gevorderd stadium van de ziekte *.
Primaire resistentie kan voortkomen uit het ontbreken van een therapeutisch doelwit, zoals gezien bij triple-negatieve borstkanker. Bovendien kan activering van compenserende routes cellen redden van de effecten van het blokkeren van een enkel doelwit of signaalroute. Remming van de PI3K/Akt/mTOR-route veroorzaakt bijvoorbeeld compenserende activering van verschillende overlevingsroutes, waaronder de expressie en fosforylatie van meerdere receptortyrosinekinasen (RTK's) *.

In een breed scala aan tumortypen induceert AKT-remming signalering via een reeks RTK's, waaronder HER3, IGF-1R en de insulinereceptor; dit kan hun antitumoractiviteit verminderen. In deze situatie is de gecombineerde remming van Akt- en HER-kinase-activiteit effectiever dan elk afzonderlijk *. Op dezelfde manier resulteert remming van PI3K-signalering in activering van HER2 *, wat een belangrijke reden is om naast PI3K ook HER2-signalering te blokkeren.

Bij HER2-positieve tumoren zijn ook verschillende mechanismen geïdentificeerd waardoor de tumor niet meer reageert op de therapie waarop deze aanvankelijk reageerde. Deze omvatten vermindering of verlies van doelexpressie als gevolg van continue therapie *; activering van mutaties geassocieerd met het therapeutische doelwit * en activering van aanvullende mechanismen die celproliferatie * bevorderen. De aanwezigheid van primaire of secundaire resistentie bepaalt ook de kenmerken van de behandelstrategie.

De conclusie die uit het bovenstaande naar voren komt, is dat het de moeite waard is om combinatiebehandelingen zo breed mogelijk te gebruiken om de bypass-routes te overwinnen die kankercellen in staat stellen resistentie te ontwikkelen en gerichte therapie te omzeilen. Gebruik alle paden die voor ons beschikbaar zijn. Alle beschikbare kansen.

Luminale ER- en PR-positieve borsttumoren zijn verantwoordelijk voor ongeveer driekwart van alle borstkankers.

Luminaal subtype A is een indolente ziekte en wordt gewoonlijk behandeld met hormonale therapie die het ER antagoniseert/verstoort of aromatase remt, een enzym dat cruciaal betrokken is bij de biosynthese van estradiol.

Luminaal subtype B ontwikkelt zich sneller dan subtype A. Hoewel het overwegend HER2-negatief is, brengen sommige varianten HER2 tot expressie, terwijl ze andere kenmerken van het HER2-negatieve luminale subtype behouden. Proliferatiemarkers zoals cycline B1, Ki-67 en proliferatieve groeifactorsignalen komen hier in hoge mate tot uiting * *.

Luminale ER/PR-positieve tumoren worden beschouwd als een typisch voorbeeld van kanker die reageert op gerichte therapie. Therapie gericht op het verminderen van de oestrogeenactiviteit blijft de sleutel tot de behandeling van deze ziekte. Een veelgebruikte ER-modulator, tamoxifen, vermindert de incidentie van borstkanker met ongeveer 40-50% en verbetert de overleving bij patiënten met vroege en gevorderde borstkanker *. Verdere verbeteringen aan deze therapie * * worden geleverd door aromataseremmers (Ai) * en de oestrogeenreceptorontregelaar fulvestrant *.

Ondanks de effectiviteit op de korte termijn kan deze therapie echter leiden tot de ontwikkeling van resistentie tegen therapeutische medicijnen en het opnieuw optreden van de ziekte. Ondanks aanhoudende ER-expressie tijdens het terugkeren van de tumor, reageert tot 50% van de patiënten met HR-positieve primaire borstkanker die metastasen ontwikkelen niet op hormonale behandeling (primaire resistentie), en de rest zal uiteindelijk terugvallen ondanks aanvankelijk succes (secundaire resistentie) *.

AGTR1 (angiotensine II type I-receptor) komt duidelijk tot overexpressie bij 10-20% van de ER-positieve, HER2-negatieve borstkankers. In deze gevallen verminderde losartan de groei van getransplanteerde borsttumoren bij dieren met 30% *, maar er zijn nog geen klinische onderzoeken uitgevoerd. Een bijwerking van losartan is een verlaging van de bloeddruk, wat in sommige gevallen gecontra-indiceerd kan zijn.

Ondanks het mogelijke succes van complementaire (natuurlijke) stoffen blijft hun effectiviteit op lange termijn, hun impact op de ontwikkeling van resistentie, op de overleving van de patiënt en op de mogelijkheid van ziekteregressie onduidelijk.

Borstkanker met overexpressie van HER2.

Het HER2-subtype, dat verantwoordelijk is voor ongeveer 15-20% van alle borstkankers, is ER-negatief. Dat wil zeggen dat de hierboven besproken strategieën in dit opzicht ineffectief kunnen blijken te zijn. Bij patiënten met HER2+-borsttumoren produceren kankercellen te veel van het transmembraanreceptoreiwit HER2 (humane epidermale groeifactorreceptor 2). Het is een receptortyrosinekinase die betrokken is bij signaalroutes die de proliferatie van tumorcellen stimuleren. Overexpressie van HER2 wordt geassocieerd met agressieve tumoren, hoge aantallen metastasen en recidief, slechte prognose en behandelingsbeperkingen veroorzaakt door celverwerving van medicijnresistentie (vooral tegen tamoxifen) * *.

Gerichte therapie.

Tegelijkertijd reageert het HER2-positieve kankersubtype op gerichte therapie gericht op de menselijke epidermale groeifactorreceptor type 2 (HER2). Bij gerichte therapie voor HER2-tumoren worden monoklonale lichaampjes gebruikt: speciale antilichamen die zich kunnen hechten aan de HER2-receptoren van kankercellen en deze kunnen deactiveren. Het blokkeren van HER2-receptoren op het oppervlak van kankercellen voorkomt dat de cellen het signaal ontvangen dat hen aanmoedigt om te groeien. Zo kan zelfstimulatie van de proliferatie van kankercellen worden verminderd.

Er worden klinisch verschillende HER-receptorremmers gebruikt.

De monoklonale antilichamen cetuximab, trastuzumab en pertussumab zijn gericht tegen het extracellulaire domein van de doelreceptor, terwijl lapatinib, gefitinib en erlotinib de kinase-activiteit van de doeleiwitten verstoren *. Andere mogelijke behandelingen voor het HER2-subtype zijn chemotherapie op basis van taxaan (tenzij de patiënt ernstige hartproblemen heeft), tyrosinekinaseremmers, antilichaam-chemotherapieconjugaten, heat shock-eiwitremmers en antilichamen die de vorming van HER2-HER3-dimeren verstoren.

Hoewel HER2-blokkerende medicijnen de ontwikkeling van HER2-positieve tumoren kunnen remmen, worden tumoren bij de meeste patiënten binnen een jaar resistent tegen gerichte therapie, wat leidt tot een verdere toename van de tumorgroei. Resistentie tegen anti-HER2-geneesmiddelen kan het gevolg zijn van een verminderde activering van signaalroutes *, zoals mutaties in het PI3K-gen of functieverlies van de fosfatase PTEN * *, waardoor cellen niet reageren op trastuzumab en lapatinib *. In preklinische modellen herstelt de toevoeging van PI3K- en/of mTOR-remmers de gevoeligheid voor anti-HER2-geneesmiddelen *. Bij patiënten met metastatische borstkanker die HER2 tot overexpressie brengt en die voorbehandeld waren met trastuzumab, zorgde de combinatie van de mTOR-remmer everolimus met paclitaxel en trastuzumab voor antitumoractiviteit met een totaal responspercentage van 44% *.

Een andere route voor het ontwikkelen van resistentie tegen trastuzumab is via overexpressie van de β2-adrenerge receptor (β2-AR). Gelijktijdige behandeling met trastuzumab en een bètablokker (propranolone) verbetert de progressievrije overleving en de algehele overleving aanzienlijk bij patiënten met HER2-gemetastaseerde borstkanker *. Andere bètablokkers kunnen ook worden gebruikt en kunnen de progressievrije overleving aanzienlijk vergroten *. Omdat bètablokkers de bloeddruk verlagen, kunnen ze het meest gunstig zijn voor patiënten met hypertensie.

Een mogelijk resistentiemechanisme tegen monoklonale HER2-antilichamen is ook de vorming van veranderde vormen van de HER2-receptor waarbij het trastuzumab-bindende domein ontbreekt; Dergelijke gemuteerde tumoren kunnen resistent zijn tegen therapie met monoklonale antilichamen, maar blijven gevoelig voor kinaseremmers *.

In klinische fase III-onderzoeken verhoogde lapatinib in combinatie met capecitabine de progressievrije overleving bij patiënten met gevorderde HER2-positieve borstkanker die eerder niet reageerden op antracyclines, taxanen en trastuzumab *. Tyrosinekinaseremmers hebben echter ook het potentieel om in de loop van de tijd therapeutische resistentie te induceren.

Recente onderzoeken hebben geconcludeerd dat alleen een gecombineerde HER2- en HER3-blokkade effectief zal zijn bij de behandeling van HER2+-borstkanker * *. Ondertussen zijn effectieve HER3-remmers nog in ontwikkeling.

Verder veroorzaakt overexpressie van HER2 activering van de pro-inflammatoire factor NF-κB *, die op zijn beurt de HER2-genexpressie kan activeren, waardoor radio- of chemoresistentie in HER2+-kankercellen ontstaat *. De combinatie van NF-κB-remmers en trastuzumab, die deze wederzijdse ondersteuning verbreekt, kan dus een veelbelovende strategie zijn voor de behandeling van HER2+-borsttumoren. Ontstekingsremmende therapie kan blijkbaar ook het succes van de therapie voor HER2-tumoren aanzienlijk beïnvloeden.

Wiskundige modellen voorspellen dat remming van IL-6 en HER2 de meest effectieve combinatie is om CSC-populaties in de borst te elimineren en kan leiden tot succes van de behandeling bij HER2+-borstkanker *.
Boswelliazuur, metformine, rosuvastatine, knoflook, cayennepeper, paprika en gember kunnen een bescheiden bijdrage leveren aan het verlagen van de IL-6-waarden.

Remmers van chaperones (heat shock-eiwitten), in het bijzonder de HSP90-chaperone, veroorzaken proteasomale vernietiging van het HER2-eiwit *. Een klinische fase II-studie toonde de activiteit aan van de HSP90-remmer tanespimycine in combinatie met trastuzumab bij patiënten met borstkanker die verergerd was na monotherapie met trastuzumab *.

HER2-receptormodulatoren. Er zijn verschillende natuurlijke HER2-receptormodulatoren bekend. Alleen gebruikt zijn ze zeker minder effectief dan monoklonale antilichamen. Ze kunnen echter de effecten van therapeutische receptormodulatoren versterken. Het zijn vrijwel allemaal voedingscomponenten, die het mogelijk maken om de HER2-signalering tot op zekere hoogte te onderdrukken door de voedselvoorkeuren te veranderen.

Andere middelen.

Voeding speelt, zoals reeds vermeld, een belangrijke rol bij het beheersen van tumoren. Uit dierstudies blijkt dat ω-6-vetzuren (saffloerolie) bij HER2-tumoren het meest nadelige effect hebben van alle andere (zelfs erger dan verzadigde vetzuren), terwijl visolie en olijfolie juist het meest gunstig zijn *. Observationele studies bevestigen dit verband voor alle andere subtypes van borstkanker, maar benadrukken ook het belang van de PUFA ω-3:ω-6-ratio *.

Combinatietherapie.

AR (androgeenreceptor). Gelijktijdige remming van andere receptoren kan het therapeutische effect van HER2-therapie versterken. De combinatie van de AR-antagonist flutamide en de HER2-remmer lapatinib versterkt de onderdrukking van HER2+-celproliferatie *.
DHEA remde in vitro de groei van ER–-, PR–-, AR+-borstkankercellen, waardoor hun apoptose werd veroorzaakt *, maar er zijn geen klinische onderzoeken gerapporteerd.

PTP1B (proteïnetyrosinefosfatase 1B) is een niet-receptortyrosinekinase die in de meeste borstkankercellen tot overexpressie komt, vooral in HER2-tumoren *.
De zoektocht naar een effectieve PTP1B-remmer leidde tot de ontwikkeling van ertiprotafib, dat wordt gebruikt voor de behandeling van diabetes type II. Er is ook gemeld dat sommige natuurlijke stoffen in vitro ook een remmend effect kunnen hebben. Bijvoorbeeld oleuropeïne *; curcumine (bij 100 μM) *; alfaliponzuur (bij 500 μM verwaarloosbaar) *; Zoethoutwortel (Glycyrrhiza glabra) en andere *.

STAT3 (signaaltransducer en activator van transcriptie 3). Overexpressie van HER2 leidt tot fosforylatie van STAT3, wat op zijn beurt leidt tot opregulatie van stamcelmarkers zoals Oct-4, Sox-2 en CD44, tumorigenese en resistentie tegen trastuzumab. STAT3-remming onderdrukt het CSC-fenotype en resulteert in verminderde tumorvorming en verminderde stamcelmarkers. Gecombineerde remming van HER2 en STAT3 vertoonde een synergetisch effect op de remming van de celgroei in vitro *.
Naast specifieke STAT3-remmers kunnen sommige natuurlijke stoffen zoals metformine *, quercetine *, narinigenine *, kaempferol *, resveratrol *, apigenine *, curcumine, epigallocatechinegallaat en combinaties daarvan * de STAT3-expressie onderdrukken.

GPER (G-eiwit gekoppelde oestrogeenreceptor). De expressie van GPER is verhoogd in HER2-tumoren, waardoor EGFR wordt gestimuleerd, wat geassocieerd is met verhoogde overleving, groei en invasie van tumorcellen in omliggende en/of verre weefsels. GPER+-tumoren vertoonden hogere percentages HER2-expressie dan GPER–-tumoren*. GPER kan dus een doelwit zijn voor combinatie- of aanvullende therapie bij HER2+-tumoren.

CB2R (cannabinoïde CB2-receptor) komt significant sterker tot expressie in het HER2+-subtype dan in andere borstkankersubtypes. Er werd een verband gevonden tussen verhoogde CB2-expressie in HER2+-tumoren en een slechte prognose voor de patiënt. HER2 verhoogt de CB2-expressie door de transcriptiefactor ELK1 te activeren, en een verhoogde CB2-expressie activeert oncogene HER2-signalering op het c-SRC-tyrosinekinaseniveau *. Gen-knock-out van CB2 schaadt de tumorontwikkeling bij muizen. Er zijn momenteel geen legaal verkrijgbare cannabinoïde-receptormodulatoren.

OGF (opioïde groeifactor) stopt de celcyclus in de G1/S-fase door cycline-afhankelijke kinase te remmen.
Naltrexon blokkeert opioïdereceptoren (OGFR) en wordt gebruikt voor de behandeling van alcohol- en drugsverslaving, maar ook voor de behandeling van multiple sclerose en auto-immuunziekten. Terwijl hoge doses naltrexon een volledige blokkade van de opiaatreceptoren veroorzaken, hebben lage doses naltrexon het tegenovergestelde effect: kortdurende blokkade van opiaatreceptoren, wat vervolgens een toename van de endogene opiaatproductie stimuleert.

Lage doses naltrexon vertragen de tumorgroei door het aantal OGF’s en de dichtheid van OGFR-opiaatreceptoren op de membranen van tumorcellen te verhogen, waardoor ze gevoeliger worden voor endorfines, en door het niveau van endorfines (methionine-enkefaline en bèta-remmers) te verhogen. -endorfine) in de bloedbaan. Endorfines verhogen op hun beurt het aantal en de activiteit van immuuncellen – natuurlijke killer (NK) * en geactiveerde T-lymfocyten *.

Naltrexon kan ook angiogenese * en ontsteking * remmen, maar mag niet worden gebruikt bij hypothyreoïdie of in combinatie met opiaten. Bovendien waren cellen die gedurende 48 uur waren voorbehandeld met naltrexon gevoeliger voor de cytotoxische effecten van een aantal veel voorkomende chemotherapeutische middelen. Voorbehandeling met naltrexon voorafgaand aan de behandeling met oxaliplatine verdrievoudigde bijvoorbeeld de dood van kankercellen in vitro *. Vitamine D *, alfaliponzuur (ALA) en honokiol zijn voorgesteld als aanvulling op een lage dosis naltrexon. Remissie kan pas optreden na 6 maanden gebruik, dus naltrexon zal waarschijnlijk minder succesvol zijn bij snelgroeiende tumoren. Bovendien kunnen de gunstige effecten van naltrexon aanzienlijk worden verminderd door hormonale therapie.

Dosering *: beginnend met 1,5 mg en daarna 0,5 mg per dag toevoegen tot 4,5 mg; neem één keer per dag 's avonds voor het slapengaan. Normale apotheekverpakkingen bevatten 50 mg per eenheid, dus nauwkeurig wegen is vereist om ervoor te zorgen dat de maximale dosis niet wordt overschreden.

Triple-negatieve borstkanker.

Triple-negatieve borstkanker (TNBC) is een agressief subtype van kanker met een slechte prognose en komt voor bij maximaal 20% van alle gevallen van borstkanker. Een TNBC-tumor groeit gewoonlijk sneller dan andere tumorsubtypen en is daarom minder waarschijnlijk zichtbaar op jaarlijkse mammografieën en verspreidt zich eerder naar andere delen van het lichaam voordat deze wordt gedetecteerd. Ondanks medische inspanningen is het sterftecijfer voor patiënten met TNBC nog steeds twee keer zo hoog als voor patiënten met ERα-positieve tumoren *.

TNBC komt vaker voor bij jonge vrouwen; vermoedelijk omdat primaire TNBC-tumoren significant hogere niveaus van BRCA1-hypermethylering vertonen vergeleken met gezond weefsel of andere subtypes van borsttumoren *. Fibroblastgroeireceptor FGFR1 komt tot overexpressie bij maximaal 5,5% van de TNBC-patiënten *. Het FGFR2-gen, waarvan de allelen geassocieerd zijn met het risico op postmenopauzale borstkanker *, komt ook tot overexpressie bij 5% van de patiënten met TNBC *.

TNBC vertoont een grote verscheidenheid aan fenotypes. Ongeveer 70% van de TNBC bestaat uit basaloïden, en de rest bestaat uit andere biologisch verschillende subtypen * ​​en kan aanzienlijke verschillen vertonen in parameters zoals EGFR, c-KIT, NGFR, CK5/6, CK8/18, vimentine, laminil, p63, nestine, osteonectine, caveolin-1 * *. Op basis van RNA- en DNA-profielanalyse kunnen ze worden onderverdeeld in zes subtypen * *:
- basaloïde 1 (BL1), gevoeliger voor op platina gebaseerde chemotherapie en DNA-schade (lijn MDA-MB-468);
- basaloïde 2 (BL2), minder gevoelig voor chemotherapie en gekenmerkt door verhoogde activiteit van genen die betrokken zijn bij de groeifactorsignaleringsroute;
- mesenchymaal (M), gevoelig voor remmers van de PI3K-signaalroute (BT-549-lijn);
- mesenchymaal stamachtig (MSL) (lijn MDA-MB-231);
- luminale androgeenreceptor (LAR), gevoeliger voor androgeenreceptorantagonisten en relatief ongevoelig voor standaardchemotherapie (MDA-MB-453-lijn);
- immuunmodulerend (IM), gekenmerkt door een verzwakte T-celrespons als gevolg van verhoogde expressie van CTLA-4 en PD-1 (lijn DU4475).
Elk van deze subtypen kan zijn eigen specifieke potentiële doelwitten hebben * *.

Helaas zijn klinieken nog niet in staat om bij elke patiënt een vergelijkbare analyse van het TNBC-tumorsubtype uit te voeren, wat het gebruik van specifieke therapie niet mogelijk maakt.

Omdat receptorpositieve tumoren tijdens de behandeling resistentie ontwikkelen en ook ongevoelig worden voor receptorgerichte therapie, hebben behandelingsstrategieën voor TNBC bijzondere aandacht getrokken. Benaderingen en technieken die effectief zijn bij TNBC kunnen de therapie bij andere subtypes van borsttumoren verbeteren. Als ze voor TNBC werken, zullen ze waarschijnlijk ook voor minder agressieve subtypes van kanker werken.

Maar zelfs bij gebruik van individuele therapie is het de moeite waard om in gedachten te houden dat kankercellen zeer snel resistentere subklonen produceren, waardoor therapieën die op hen gericht zijn, worden omzeild omdat ze de metabolische routes omzeilen. Door te focussen op de specifieke gevoeligheid van de belangrijkste kloon van kankercellen van de tumor, zal het waarschijnlijk effectiever zijn om tegelijkertijd andere antitumortherapieën te gebruiken.

Standaardchemotherapie blijft de steunpilaar van de behandeling van gemetastaseerde TNBC, maar een snelle ontwikkeling van resistentie tegen chemotherapie is gebruikelijk bij deze tumoren. TNBC is inherent chemisch resistenter dan andere subtypes van borstkanker. Vergeleken met elk ander subtype van kanker hebben TNBC-patiënten die worden behandeld met chemotherapie met een enkele dosis of een combinatie van chemotherapie lagere responspercentages en kortere remissietijden.

Een grote uitdaging bij de behandeling van TNBC is dat er geen duidelijk, uniek therapeutisch doelwit voor bestaat. TNBC is negatief voor alle drie de hierboven besproken receptoren: ER, PR en HER2. De therapeutische opties voor TNBC zijn dus nog beperkter.

Er werd een toename van de progressievrije overleving waargenomen wanneer chemotherapie werd gecombineerd met bevacuzimab en iniparib *. Een klinische fase III-studie met 236 patiënten heeft aangetoond dat cisplatine-gemcitabine een alternatieve of zelfs geprefereerde eerstelijnsstrategie is voor patiënten met gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker *.

Van andere geneesmiddelen werd de grootste effectiviteit waargenomen bij het voorschrijven van antracyclines en taxanen *. Dit lijkt logisch omdat de meeste TNBC twee basaloïde subtypes zijn, één verrijkt voor controlepunten van de celcyclus en DNA-schade, en de andere verrijkt voor genen die betrokken zijn bij groeifactorroutes *. Remmers van PARP1 (een molecuul dat betrokken is bij het repareren van beschadigd DNA), zoals olaparib en iniparib, kunnen ook de algehele overleving verhogen bij patiënten * *, inclusief die met het mutante BRBC1 *. Een klinische fase III-studie (gemetastaseerde gevallen van HER2-BRCA-gemuteerde borstkanker) documenteerde een toename van de mediane progressievrije overleving en een verminderd risico op kankerprogressie en overlijden bij behandeling met olaparib vergeleken met standaardchemotherapie *.

Gerichte therapie.

 

Zoals reeds opgemerkt is TNBC niet één enkele ziekte, maar eerder een verzameling van verschillende subtypes, die alleen verenigd zijn door het gebrek aan expressie van ER, PR en HER2, maar die een grote diversiteit vertonen in andere markers *. Dit maakt het moeilijk om een ​​therapie voor TNBC te kiezen, wat, bij gebrek aan geschikte tests, kan worden verergerd door een gebrek aan inzicht in welke van deze markers in elk specifiek geval de nadruk kan leggen.

Het ontbreken van belangrijke therapeutische doelen (ER, PR en HER2) dwingt iemand zijn toevlucht te nemen tot aanvullende strategieën *, maar deze zijn vaak niet effectief. Hoewel de onderscheidende kenmerken van bepaalde typen TNBC-cellen zwak kunnen zijn, is het de moeite waard om ze allemaal te gebruiken. Bovendien kunnen combinaties van verschillende ineffectieve therapieën, die cumulatief of synergetisch werken, een aanzienlijk positief effect opleveren.

Er is een heel netwerk van moleculaire doelwitten van TNBC bestudeerd *, waaronder verschillende receptoren, poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), proteïnetyrosinekinasen, fosfatasen, proteasen, PI3K/Akt-signaleringsroute, microRNA’s (miRs) en lange niet-coderende RNA's (lncRNA's). Evenals enkele doelen die worden gebruikt bij HER2-therapie, zoals ALDH1.

Receptortyrosinekinasen (RTK's) die potentiële doelwitten kunnen zijn bij TNBC zijn onder meer epidermale groeifactorreceptor (EGFR), fibroblastgroeifactorreceptor (FGFR), vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR) en MET.

EGFR (epidermale groeifactorreceptor, HER1). Meer dan 60% van de basaloïde tumoren * * en tot 50% van de TNBC's worden gekenmerkt door EGFR-expressie *. Tyrosinekinaseremmers (TKi), zoals gefitinib en erlotinib, remmen in vitro en in vivo met meer dan 50% de proliferatie van kankercellijnen die EGFR tot overexpressie brengen, waaronder TNBC (MDA-MB-231) *.

Orale toediening van gefitinib (Iressa™) remde de groei van gevestigde TNBC (MDA-MB-231) en HER2 (SKOV3) tumoren bij muizen met respectievelijk 71% en 32%, zonder de apoptose van kankercellen te verhogen *.

Een klinische fase II-studie bij patiënten met gevorderde kanker toonde aan dat gefitinib (500 mg/dag) bij 38,7% van de patiënten de ziekte gedurende 6 maanden stabiliseerde door remming van de EGFR-fosforylering *. Borsttumoren die ongevoeligheid voor tamoxifen ontwikkelden, stopten met groeien binnen 6 maanden bij 54% van de patiënten die werden behandeld met gefitinib. Slechts 11,5% van de patiënten met ER-negatieve tumoren vertoonde echter een stabiele ziekte bij behandeling met gefitinib *.
Anti-EGFR-therapie als aanvulling op carboplatine met behulp van het monoklonale lichaam cetuximab toonde ook onvoldoende werkzaamheid in klinische onderzoeken *.

Het toevoegen van een PARP-remmer aan chemotherapie verhoogde de algehele overleving bij patiënten met gemetastaseerde TNBC vergeleken met alleen chemotherapie in fase II klinische onderzoeken *, maar deze resultaten waren nog steeds niet goed genoeg.
Remming van mTOR lijkt effectiever te zijn dan EGFR-remmers. De combinatie van de EGFR-remmer lapatinib en de mTOR-eiwitkinaseremmer rapamycine zorgt synergetisch voor grotere cytotoxiciteit dan elk afzonderlijk in vitro en vermindert de TNBC-groei in vivo aanzienlijk. De combinatie van rapamycine (3 mg/kg, tweemaal per week) en lapatinib (75 mg/kg, oraal 5 dagen per week) halveerde ongeveer de groei van TNBC-tumoren geïnoculeerd in muizen (MDA-MB-231 en MDA-MB-468) *.

Verschillende flavonoïden (cyanidine, delfinidine, quercetine, ellaginezuur, EGCG, pterostilbeen, procyanidines en resveratrol) verminderen de in vitro tyrosinekinase-activiteit of voorkomen EGFR-dimerisatie, en verminderen de fosforylering van bepaalde kinasen zoals PI3K/Akt en ERK/MAPK. Het is echter niet zeker dat ze in vivo überhaupt effectief zullen zijn, omdat EGFR-remming nog geen geschikt doelwit is gebleken voor monotherapie bij TNBC.
Momenteel wordt onderzoek gedaan naar een combinatie van TKi en monoklonale antilichamen die synergetisch werken om de proliferatie van kankercellen te verminderen (MDA-MB-468 en SUM-1315) *.

Helaas is het probleem met anti-EGFR-therapie hetzelfde als met andere receptortherapieën. Het ligt in het feit dat veel soorten normale cellen ook bepaalde receptoren bevatten. Gerichte therapie tegen hen is dus strikt genomen niet zo gericht. Het zal onvermijdelijk invloed hebben op cellen die zich alleen maar schuldig maken aan het feit dat ze te veel op kanker lijken.

HGFR (hepatocytgroeifactorreceptor) controleert de celinvasiviteit en speelt een belangrijke rol bij de overleving van borstkankerpatiënten.
Er is gerapporteerd dat de volgende natuurlijke stoffen in vitro de door HGF geïnduceerde invasie en metastase van verschillende kankercellen remmen: apigenine *, EGCG * *, curcumine *, madecassoside uit Centella (Centella asitica) *, resveratrol *, diosgenine *. En ook herbacetine uit Ephedrae (Ephedrae herba) – tegen borstkankercellen (MDA-MB-231) *.

FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor) en HGFR zijn onderzocht als therapeutische doelen bij TNBC, maar hebben geen significant succes laten zien. Er zijn echter bemoedigende preklinische resultaten geboekt bij het combineren van HGFR-remmers met EGFR- of PARP-remmers *.

VEGFR (vasculaire endotheliale groeifactorreceptor). Een andere mogelijkheid voor aanvullende therapie kan het gebruik van anti-angiogene mechanismen zijn * *.
Het monoklonale anti-VEGF-A-antilichaam, bevacizumab, verbetert de responspercentages en de overleving bij patiënten aanzienlijk *. Een krachtige anti-angiogene therapie kan echter in de loop van de tijd kwaadaardige tumorgroei veroorzaken als gevolg van de toegenomen invasiviteit *. Bovendien werd het gebruik van bevacizumab in verband gebracht met een toename van ernstige bijwerkingen zoals beroerte, complicaties bij de wondgenezing en orgaanschade *. Op basis van deze feiten wordt bevacuzimab niet aanbevolen voor gebruik bij TNBC.

Over het geheel genomen laat anti-VEGF-monotherapie zeer bescheiden resultaten zien. Bovendien kan de activering van aanvullende pro-angiogene mechanismen die de effecten van therapeutische middelen omzeilen, na verloop van tijd leiden tot falen van de anti-antigeentherapie *.

c-KIT (CD117, stamcelgroeifactorreceptor) is een receptor-thyrokinase die tot expressie kan komen in 25-45% van de TNBC-gevallen * *. De groeifactorreceptoren VEGF, PDGF en c-KIT worden geremd door de tyrosinekinaseremmer sunitinib. In combinatie met paclitaxel produceerde sunitinib een therapeutische respons bij 33% van de patiënten met TNBC *, en bij 15% van de patiënten met gemetastaseerde TNBC die eerder werden behandeld met een antracycline en taxaan *. Andere onderzoeken hebben bescheidener resultaten opgeleverd *. In klinische onderzoeken vertoonde sunitinib geen significant effect tegen c-Kit bij TNBC *. De c-KIT-receptor kan in vitro ook worden geblokkeerd door imatinib * of dasatinib *, maar dit is nog niet klinisch bewezen en hun potentiële werkzaamheid is onduidelijk.

Niet-receptortyrosinekinasen (NRTK's) die potentiële doelwitten zijn in TNBC omvatten de PI3K/Akt/mTOR-, Src- en MEK-signaleringscascades.

Src is een tyrosinekinase, een niet-receptorsignalerend kinase dat interageert met verschillende signaalroutes (PDGFR, EGFR, IGF-1R en HGFR) die proliferatie, angiogenese, invasie en metastase reguleren *. Het is ook gedereguleerd bij borstkanker * *. Het gehalte aan Src in het cytoplasma is hoger in TNBC-cellen dan in ER+-cellen *.
Helaas hebben klinische onderzoeken met alleen Src-remmers, zoals dasatinib, saracatinib en bosutinib, geen klinisch voordeel opgeleverd bij TNBC * * *. Het toevoegen ervan aan andere chemotherapiemiddelen versterkte echter het effect van laatstgenoemde. De toevoeging van dasatinib aan cetuximab en cisplatine versterkte dus de remming van celgroei, migratie en invasie *.

PI3K/Akt/mTOR is een signaalroute die celproliferatie en overleving reguleert *. Activerende PIK3CA-mutaties worden waargenomen bij ongeveer 40% van de AR+-TNBC-tumoren, vergeleken met 4% van de AR–-TNBC-tumoren *. Remming van mTOR kan resistente HER2+-tumoren gevoelig maken voor trastuzumab *. Hoewel mTOR-remming met rapamycine of everolimus in vitro de cytotoxiciteit van verschillende chemotherapeutische geneesmiddelen in verschillende TNBC-lijnen verhoogde * *, fase II klinische onderzoeken naar de combinatie van everolimus en chemotherapie (5-fluorouracil, epirubicine, cyclofosfamide en paclitaxel) bij primaire TNBC-tumoren vertoonde geen significant therapeutisch effect *. Een combinatie van PI3K-remming kan echter worden gebruikt om de antitumoractiviteit van andere middelen, zoals PARP-remmers, te versterken *.

Eén onderzoek heeft abnormaal tot expressie gebrachte kinasen kunnen identificeren die van cruciaal belang zijn voor de groei van ER-negatieve borstkanker *. In het bijzonder een groep kinasen die betrokken zijn bij de controle van celcycluscontrolepunten en mitogenese (Chk1, bub1, TTK en Ak2); evenals een groep kinasen die betrokken zijn bij de S6-kinase-signaleringsroute (RPS6KA3, SMG-1 en RPS6KA1). Van de twintig onderzochte kinasen waren er veertien cruciaal voor de groei van ER–-borstkankercellijnen en zouden mogelijk voor therapeutische doeleinden kunnen worden gebruikt. Het uitschakelen van 9 daarvan (EPHB4, LIMK2, DAPK1, YES1, RYK, VRK2, PTK7, RAF1, UCK2) heeft een significant remmend effect op ER–-cellen (MDA-MB-468 en MDA-MB-231), maar niet invloed hebben op ER+-borstkankercellen. Het blokkeren van nog eens 5 kinasen (bub1, Chk1, IRAk1, CCL4, TTK) remt de groei van alle borstkankercellijnen. Tegelijkertijd heeft het uitschakelen van MPZL1-kinase een sterk proliferatief effect op alle borstkankercellijnen.
De kinaseremmer dasatinib blokkeert in vitro de activiteit van veel van de kinasen die in deze test zijn geïdentificeerd, waaronder YES1, EPHB4 en EPHA2.

MAPK (mitogeen-geactiveerde proteïnekinase). De MAPK-signaleringsroute wordt ook onderzocht als een therapeutisch doelwit in TNBC. MEK-kinaseremmers verminderden in vitro de invasie van TNBC-cellen aanzienlijk *, en in experimenten met muizen onderdrukten ze de uitzaaiing naar de longen *. Eén klinisch onderzoek rapporteerde een volledige respons bij een TNBC-patiënt die werd behandeld met de MEK-remmer trametinib plus gemcitabine *. Een andere door de FDA goedgekeurde remmer is cobimetinib. Helaas ontwikkelen anti-PI3K- en anti-MEK-therapieën resistentie tegen geneesmiddelen. Hun combinatie versterkt echter elkaars werking tegen basaloïde borstkankercellen * * en vermindert hun toxiciteit.

CDK (cycline-afhankelijke kinasen). Sommige waarnemingen geven aan dat het beperken van de CDK-activiteit in bepaalde situaties de proliferatie van kankercellen onderdrukt, maar niet de deling van normale cellen *. CD44+/CD24– inflammatoire borstkankerstamcellen, die resistent waren tegen traditionele chemotherapie, vertoonden in vitro gevoeligheid voor een specifieke remmer van de cycline-afhankelijke kinase CDK2 *. CDK-remmers zouden dus de effectiviteit van traditionele chemotherapie kunnen vergroten. CDK-remmers vertonen over het algemeen een hoge toxiciteit, maar onlangs zijn verschillende CDK-remmers met mildere bijwerkingen in klinische onderzoeken opgenomen. Dit zijn bijvoorbeeld palbociclib en dinaciclib.

Er zijn verschillende natuurlijke CDK-remmers geïdentificeerd, en sommige daarvan zijn behoorlijk selectief en effectief. Ze remmen de celdeling en stoppen de celcyclus in de G1- en/of G2/M-fase. Bovendien kunnen ze apoptose in prolifererende cellen bevorderen.

PARP. Poly(ADP-ribose)polymerase speelt een essentiële rol bij het herkennen en herstellen van DNA-schade. Deze enzymremmers worden gebruikt voor de behandeling van TNBC-patiënten met BRCA1- of BRCA2-genmutaties, maar kunnen ook effectief zijn bij andere typen TNBC *.

Combinaties van PARP-remmers met chemotherapie verhogen de therapeutische respons.

Tot op heden lijken PARP-remmers de meest veelbelovende richting te zijn, naast andere TNBC-therapieën gericht op onomkeerbare schade aan het DNA-molecuul.

Niet-klassieke receptoren. TNBC missen oestrogeenreceptor α (ERα), progesteronreceptor (PR) en brengen geen menselijke epidermale groeifactorreceptor type 2 (HER2) tot overexpressie. Ze reageren niet op hormonale therapie of gerichte therapie met anti-HER2-antilichamen (zoals trastuzumab). Ze kunnen echter andere, niet-klassieke receptoren tot expressie brengen waarop therapeutisch gericht kan zijn.

GPER (G-eiwit-gekoppelde oestrogeenreceptor) komt in hoge mate tot expressie in TNBC en is een indicator voor een slechte prognose *. GPER komt vaak voor bij TNBC, geassocieerd met jongere leeftijd en mogelijk kwaadaardig recidief *. Tot 70% van de patiënten met IBC brengt GPER tot expressie, terwijl expressie van ER, PR, HER2 en EGFR werd gevonden bij respectievelijk 43%, 35%, 39% en 34% van de patiënten *. De oorzaak-en-gevolgrelatie tussen hun expressie en ziekte is echter onduidelijk. Er is geen duidelijk bewijs dat hoge niveaus van GPER een stimulator van borsttumoren zijn, en niet andersom, een beschermende rol spelen.

De in vivo expressie van GPER neemt af naarmate borsttumoren vorderen, wat kan wijzen op de antitumorrol ervan *. Lage GPER-eiwitexpressie wordt significant geassocieerd met agressief tumorgedrag en met een ongunstige overleving bij borstkankerpatiënten *. Het verbeteren van de expressie met behulp van sommige agonisten leidt tot een toename van de proliferatie, terwijl andere tot een afname leiden. Vanwege de specificiteit van de rol van GPER bestaan ​​er geen duidelijke richtlijnen met betrekking tot de richting van de regulering ervan.
Er zijn momenteel geen selectieve modulatoren van GPER-1-expressie in klinische onderzoeken. Er is opgemerkt dat de GPER-expressie parallel loopt aan de EGFR-expressie, en dat remming van EGFR met gefitinib tegelijkertijd de GPER-expressie in vitro dramatisch kan verminderen (tot 85% in HCC70-cellen) *. In klinische onderzoeken was gefitinib echter niet effectief tegen R–-tumoren *.

Er zijn verschillende natuurlijk voorkomende GPER-modulatoren.

AR (nucleaire androgeenreceptor) komt tot expressie in maximaal 90% van de ER+-tumoren, in mindere mate in HER2-tumoren *, en ongeveer 10-35% van de TNBC-tumoren * * *. AR-activiteit bij borsttumoren is wijdverbreid en hoger dan ER- of PR-activiteit * * *. AR activeert de Wnt/β-catenine-route, die leidt tot opregulatie van HER3 en betrokken is bij het ontstaan ​​van borsttumoren *.

AR-expressie wordt beschouwd als een gunstige biomarker voor ER+-borsttumoren * * *, wat betekent dat AR een beschermend eiwit is. Een verminderde AR-expressie in ER+-tumoren kan een verhoogd risico op herhaling en overlijden van borstkanker voorspellen *. Omgekeerd zijn AR-agonisten remmers van ER-positieve borsttumoren *. AR-gemedieerde activering van HER2/HER3-signalering resulteert in opregulatie van MYC-genactiviteit, waardoor de transcriptionele activiteit van androgeenresponsgenen bij ER–- en AR+-kankers toeneemt *.

Tegelijkertijd blijft de rol van AR bij TNBC onzeker, blijkbaar vanwege hun grote heterogeniteit van de ziekte, evenals de aan- of afwezigheid van andere signaalmechanismen. In aanwezigheid van ERα kan AR de effecten ervan tegenwerken, terwijl AR in afwezigheid van ERα ERα-nabootsende effecten kan vertonen om tumor te bevorderen *. Bij TNBC-patiënten was AR-expressie negatief geassocieerd met GPER-expressie en positief geassocieerd met tumorgrootte en lymfekliermetastasen. AR-expressie leidde tot tumorprogressie in sommige subtypes van TNBC-modellen *, evenals in AR+/ER– -kankercellen *. Bij ER+/PR+, AR-tumoren veroorzaakt behandeling met androgenen groeionderdrukking, terwijl bij ER–/PR–, AR+-tumoren androgenen het tegenovergestelde effect veroorzaken * * *.
De groei van sommige ER+-borstkankercellijnen (MCF-7), zoals TNBC (MDA-MB-453), wordt ook gestimuleerd door androgenen en geremd door antiandrogenen * *.

Antiandrogenen worden gebruikt om prostaatkanker te behandelen, en kunnen worden gebruikt om TNBC-variëteiten te behandelen die positieve AR-expressie vertonen *. Gerichte therapie met synthetische antiandrogenen van de tweede generatie, zoals bicalutamide en enzalutamide, remde in vitro proliferatie, invasie en migratie in verschillende TNBC-cellijnen *.

Bij de klinische behandeling van prostaatkanker wordt abirateron naast bicalutamide en enzulutamide ook gebruikt om de geslachtshormonen te reguleren. Abirateron is een remmer van het enzym 17α-hydroxylase, dat betrokken is bij de vorming van androsteendion, de voorloperhormonen van testosteron en oestron, en vervolgens dihydrotestosteron en estradiol. Vermoedelijk kan volledige remming van de androgeen- en oestrogeensignalering betere effecten tegen borstkanker opleveren. In een zes maanden durend klinisch onderzoek vertoonde de combinatie van abirateron 1'000 mg met prednison 5 mg echter een responspercentage van 20% bij AR+ TNBC-patiënten, waaronder één volledige respons en vijf gevallen van stabiele ziekte. En het totale responspercentage was 6,7%, wat veel lager is dan bij enzalutamide *.

Natuurlijke AR-agonisten zijn piperine (zwarte en rode peper), apigenine, luteoline *, evenals hesperidine (citrusvruchten), coumarinezuur (thee, rode wijn), tanshinon (salie) en enkele andere stoffen, maar hun effectiviteit is 4 ordes van een lagere orde dan synthetische agonisten *.

Samenvattend kunnen androgenen, en in het bijzonder niet-steroïde AR-agonisten, bij niet-TNBC-borsttumoren gunstige effecten hebben. Tegelijkertijd kunnen, ondanks alle bovengenoemde positieve effecten van anti-androgenen bij de meeste TNBC-tumoren, vanwege de diversiteit van hun fenotypes, sommige subtypen reageren op antagonisten, terwijl andere subtypen theoretisch kunnen reageren op agonisten. Het voordeel van antiandrogenen in alle gevallen van TNBC kan dus niet als overtuigend bewezen worden beschouwd.

RAR (nucleaire retinoïnezuurreceptor) bindt zich aan zijn ligand en veroorzaakt transcriptie van genen die de celdifferentiatie reguleren *. ATRA-behandeling van MCF-7 borstkankerstamcellen resulteert in celdifferentiatie, verminderde invasie en migratie, en verhoogde gevoeligheid voor antitumorbehandeling *.

ROR (retinoïnezuurgerelateerde weesnucleaire receptoren) omvatten drie typen: RORα, RORβ en RORγ. RORα is geïdentificeerd als een therapeutisch doelwit bij borstkanker *. Prospectieve studies hebben aangetoond dat inactivatie van RORα geassocieerd is met een slechte klinische uitkomst. Omgekeerd onderdrukt het herstel van de RORα-expressie in borstkankercellen hun kwaadaardige en invasieve fenotypes in vitro en in vivo *.

De natuurlijke liganden van RORα zijn melatonine, cholesterol en cholesterolsulfaat *, en de liganden van RORβ zijn retinoïden zoals ATRA *. RORγ, tot expressie gebracht door immuuncellen, werkt als een immuunsuppressor, en tot expressie gebracht door kankercellen, fungeert het als een potentiële factor voor hun overleving. Vitamine D3-metabolieten zijn omgekeerde agonisten voor RORα/γ; daarom kunnen de expressieniveaus van RORα en RORγ worden gereguleerd door zowel vitamine D3 als ultraviolette straling *.

VDR (nucleaire vitamine D-receptor) kan ook als therapeutische doelen worden beschouwd, aangezien VDR tot expressie komt in ongeveer 90% van alle borsttumoren * en in ongeveer twee derde van de TNBC *. Klinische onderzoeken met D3 (calcitriol) als monotherapie bij borsttumoren hebben geconcludeerd dat de therapeutische dosis die een antitumoreffect oplevert moeilijk te bereiken is vanwege hypercalciëmie, niersteenvorming * en vasculaire calcificatie *. VDR-agonisten kunnen echter synergetisch werken met agonisten op andere receptoren, zoals AR *. Het combineren van VDR-agonisten met Taxol remt de proliferatie van kankercellen effectiever dan alleen Taxol *.

β-AR (β-adrenerge receptor). Door chronische psychologische stress te verminderen, kunnen β-AR-antagonisten de overleving van patiënten met borstkanker, waaronder TNBC, aanzienlijk verbeteren *.

AHR (arylkoolwaterstofreceptor) komt bij veel borstkankers tot overexpressie en wordt geactiveerd * *.

CB1R, CB2R (cannabinoïdereceptor). Agonisten van beide cannabinoïdereceptoren remden significant de proliferatie en migratie van MDA-MB-231- en MDA-MB-468-cellen in tumorgeënte muizen *.

PD-1 (geprogrammeerde celdoodreceptor 1). Tumorantigenen worden herkend door T-lymfocyten, die een reactie van het immuunsysteem tegen kankercellen veroorzaken met behulp van moleculen die «controlepunten» worden genoemd, zoals het cytotoxische eiwit CTLA-4 en de PD-1-receptor. Controlepunten voorkomen dat immuuncellen normaal weefsel in het lichaam beschadigen, maar kankercellen profiteren hiervan door zichzelf als normale cellen te presenteren. Ze versterken de expressie van controlepuntmoleculen en voorkomen daardoor aanvallen van het immuunsysteem.

Hoge niveaus van PD-L1 in tumoren leiden tot immuunontduiking en kankerprogressie *. Omgekeerd maakt de combinatie van immunostimulantia met CTLA-4- en PD-1-remmers HER2+-tumoren gevoelig voor immuunaanvallen *, en zou blijkbaar eveneens gunstig zijn bij TNBC-tumoren.
Monoklonale lichaampjes die binden aan de celoppervlakreceptor PD-1 op een T-cel (nivolumab) of aan zijn ligand PD-L1 op een kankercel (avelumab) kunnen de immuunreacties van T-cellen tegen tumorcellen versterken * *. Klinische fase I-onderzoeken met anti-PD1 (pembrolizumab) en anti-PD-L1 (atezolizumab) monoklonale antilichamen bij TNBC-patiënten leverden objectieve therapeutische reacties op (respectievelijk 18,5% en 33%) * *.

Helaas reageert een groot percentage van de patiënten niet op een dergelijke therapie, vooral niet bij borstkanker, en het kan ook ernstige auto-immuunreacties veroorzaken.

Andere potentiële doelwitten van TNBC.

KLF4 (zinkvingertranscriptiefactor) speelt een belangrijke rol bij het reguleren van verschillende cellulaire processen, waaronder apoptose, migratie en celstammen * * *. KLF4 ondersteunt migratie en invasie van CSC-kankercellen in de borst; en het uitschakelen ervan onderdrukt de ontwikkeling van tumoren en onderdrukt ook de migratie en het aandeel CSC's in de tumor *. Meer dan 70% van de borstkankers wordt gekenmerkt door verhoogde expressie van KLF4, wat geassocieerd is met een agressief fenotype bij borstkanker in een vroeg stadium * *.

HSP90 (heat shock-eiwit 90) is een chaperonne of beschermend eiwit dat zorgt voor de structurele rijping van verschillende «cliënteiwitten», waaronder EGFR, AKT, PI3K, enz. Remming van HSP90 kan dus meerdere signaalcascades remmen die de groei en proliferatie reguleren. en overleving van kankercellen. Chaperonneremmers kunnen niet alleen worden gebruikt bij HER2-positieve kankers, maar ook bij TNBC. HSP90-chaperonneremmers zoals radicicol *, tanespimycine *, alvespimycine en retaspimycine worden onderzocht.

VGSC (voltage-gated natriumkanaal) wordt vaak gedereguleerd in verschillende tumoren, waaronder TNBC *, wat de invasiviteit in vitro * en metastase in vivo * bevordert. Verschillende VGSC-remmers, zoals ranolazine (een anti-aritmisch medicijn), riluzol (een amyotroof medicijn) en fenytoïne (een anti-epilepticum), remmen in vitro het metastatische celgedrag * *. Het is echter nog niet mogelijk om hun therapeutisch potentieel tegen TNBC te evalueren.

OGF (opioïde groeifactor) zie hierboven †.

CTLA-4 (cytotoxisch T-lymfocytenantigeen 4) is een celoppervlakreceptor van de T-lymfocytregulator en onderdrukt de activering van T-cellen. Het blokkeren van CTLA-4 met monoklonale antilichamen zoals ipilimumab en tremelimumab heeft het potentieel om de T-celactiviteit tegen tumorcellen te versterken *.

Prolactine is een groeifactor die de proliferatie van borstkankercellen stimuleert. Abnormaal verhoogde prolactineconcentraties in het bloed worden geassocieerd met een slechte prognose en verminderde effectiviteit van antitumortherapie bij gemetastaseerde borstkanker.

LOX (lysyloxidase) is een groep enzymen die meervoudig onverzadigde vetzuren omzetten in biologisch actieve (pro-inflammatoire) metabolieten. De LOX-activiteit is hoger in kankerweefsel dan in normaal borstweefsel * en LOX lijkt een sleutelrol te spelen bij het vormgeven van de micro-omgeving van de precancereuze niche *. Er is een zeer sterke overexpressie van LOX in TNBC vergeleken met andere subtypes van borstkanker. Bovendien werd overexpressie waargenomen bij minder gedifferentieerde tumoren vergeleken met meer gedifferentieerde tumoren *. Overexpressie van LOX was positief gecorreleerd met resistentie tegen straling, doxorubine en mitoxantron, maar negatief gecorreleerd met resistentie tegen bisfosfonaat, PARP1-remmers, cisplatine, trabectine en gemcitabine *.

Veel kruidenproducten kunnen de synthese of werking van LOX remmen * * *, maar ze werken zwak en niet-specifiek en beïnvloeden andere chemische en biologische mechanismen. Dit betekent thymoquinone uit Zwarte komijn (Nigella sativa), aethiopinone uit Ethiopische salie (Salvia aethiopsis), cirsiliol uit Salvia (Salvia officinalis), gingerol uit Gember (Zingiber officinale), tryptanthrin uit Wede (Isatis tinctoria), cepaene uit Ui (Allium cepa) .

NF-κB is een transcriptiefactor waarvan de signalering vaak verstoord is bij TNBC *, en dus kunnen de hierboven besproken NF-κB-remmers de ontstekingsniveaus verminderen en de effectiviteit van de therapie verbeteren.

Ijzer is een cruciaal element in het proces van celdeling. Kankercellen hebben door hun hoge proliferatiesnelheid meer ijzer nodig dan normale cellen, waardoor ze gevoeliger zijn voor ijzeruitputting. Om deze reden zouden ijzerchelatoren zoals deferasirox, deferoxamine of dexrazoxaan de therapeutische effecten van chemotherapiemedicijnen zoals doxorubicine, cisplatine en carboplatine bij triple-negatieve borstkanker kunnen versterken * *. Metformine versterkt het effect van ijzerchelatoren verder *. Er zijn echter nog geen rapporten van klinische onderzoeken in deze richting gevonden.

Epigenetische therapie.

Epigenetische therapie † is de dynamische regulatie van genexpressie zonder de gensequentie te veranderen.

Klinische fase II-onderzoeken naar de combinatie van 5-azacytidine en entinostat bij vrouwen met TNBC waren niet succesvol *. Tegelijkertijd zorgde de combinatie van vorinostat met paclitaxel en trastuzumab, met verdere therapie met doxorubicine en cyclofosfamide, voor een therapeutische respons bij de helft van de patiënten met het ER+-subtype van de borsttumor, bij een kwart van de patiënten met TNBC, maar bij geen van de patiënten met ER+- en HER2–-subtypes *.

Een derde van de TNBC-patiënten verliest tegelijkertijd de expressie van zowel het genoombeschermergen p53 als het retinoblastoma-tumorsuppressorgen (RB1). Genverlies kan niet met medicijnen worden behandeld, maar de RB1-deficiënte tumorvariant wordt gekenmerkt door verhoogde expressie van het mitochondriale eiwitgen (MPT), dat wel kan worden aangepakt. Salinomycine en de MPT-antagonist tigecycline onderdrukken bijvoorbeeld de proliferatie van overwegend TNBC RB1-deficiënte tumoren door zich niet alleen op tumorbulkcellen te richten, maar ook op een stamcelfractie *. Tot nu toe is het onderzoek naar tigecycline echter beperkt gebleven tot muismodellen (dosering van 75 mg/kg).

Een aantal voedingsbestanddelen vertonen zowel in vitro als in vivo positieve epigenetische effecten. Terwijl kankerverwekkende stoffen de genexpressie negatief veranderen, waardoor kwaadaardige transformatie en de agressiviteit van kanker worden bevorderd, kunnen veel natuurlijke stoffen * * in de tegenovergestelde richting werken, waardoor het risico op kanker wordt verminderd *, en hun effectieve dosis ligt soms dicht bij de dosis die gewoonlijk in voedselvorm wordt ingenomen. Tot de meest bestudeerde behoren EGCG * *, genisteïne * *, resveratrol, selenium *, DIM *, sulforafaan * * * *, curcumine *, quercetine *, DADS * en allylmercaptaan *.

Voedingscorrectie.

Er is gemeld dat TNBC in verband wordt gebracht met tekorten aan bepaalde micronutriënten zoals zink, foliumzuur en bètacaroteen *. Natuurlijk zou de hoop om kanker te verslaan door het nemen van corrigerende supplementen uiterst naïef zijn, maar supplementen kunnen ook een bescheiden bijdrage leveren aan het algehele positieve resultaat van complexe therapie.

Multivitaminen. Patiënten met ER–-tumoren die na de diagnose multivitaminen gebruikten, hadden een vermindering van 25% van het risico op recidief *. Zoals eerder besproken is het innemen van vitamines echter alleen nuttig als er een tekort aan is in het lichaam.

Natuurlijke plantaardige verbindingen die zich richten op verschillende signaalroutes kunnen de effectiviteit van klassieke chemotherapiemedicijnen bij de behandeling van TNBC vergroten en/of de bijwerkingen van laatstgenoemde verminderen.

Een gevestigde risicofactor voor en progressie van triple-negatieve borstkanker is obesitas *. Bij personen met een hoge body mass index kan een afname van de vetmassa dus bijdragen aan de preventie en behandeling van de ziekte. Het is echter de moeite waard om in gedachten te houden dat het in dit werk voorgestelde «Gewichtsverliesprogramma †» experimenteel is en niet is bewezen in klinische onderzoeken. Om het gewenste resultaat te bereiken met minimale bijwerkingen, moeten we ons tot professionals wenden.

Andere middelen en methoden.

• Een combinatie van auranofine en vitamine C, intraperitoneaal toegediend aan muizen, remde de groei van de getransplanteerde TNBC-tumor (MDA-MB-231) twaalf keer gedurende een behandeling van 14 dagen vergeleken met de controlegroep *. De combinatie van deze twee beschikbare geneesmiddelen kan niet alleen effectief zijn tegen triple-negatieve borstkanker, maar ook tegen andere vormen van kanker door de ontstekingsniveaus te verminderen door de expressie van PTGR1 (prostaglandinereductase 1) te onderdrukken. Hoewel de muizen de behandeling goed verdroegen, zijn de bijwerkingen van deze behandeling bij mensen onbekend. De dosis vitamine C die bij deze experimenten werd gebruikt, zou ongeveer 25 g/dag in menselijke equivalent zijn; en de dosering van auranofine is 30 mg/dag, wat 3-5 keer hoger is dan wat gewoonlijk oraal wordt voorgeschreven bij de behandeling van reumatide artritis.

• Uit preklinische onderzoeken is gebleken dat de combinatiebehandeling met paclitaxel en bazedoxifen een synergetische werking heeft bij het remmen van de levensvatbaarheid, kolonievorming en migratie van TNBC-kankercellen *. De dosering bazedoxifen, bepaald in klinische onderzoeken, bedraagt ​​20-40 mg/dag *.

Tegelijkertijd werd gemeld dat sommige natuurlijke stoffen juist de groei van TNBC-cellen kunnen stimuleren. Dit is bijvoorbeeld asparagine, een niet-essentieel aminozuur dat voorkomt in asperges en veel fruit, groenten, vlees en zuivelproducten. Asparagine verbetert de eiwit- en nucleotidesynthese door mTORC1 te activeren, waardoor de celproliferatie wordt bevorderd * * *.

Kankercellen kunnen andere energiebronnen dan glucose gebruiken, zoals glutamine en vetzuren. Vetzuren kunnen een belangrijke energiebron zijn voor TBNC-cellen *. De combinatie van remmers die het metabolisme van glutamine en vetzuren blokkeren, maakt het mogelijk de groei en migratie van TNBC-cellen te vertragen *.

Zoals we kunnen zien, bestaat er een groot aantal veelbelovende strategieën om triple-negatieve borstkanker te bestrijden. Op dit moment hebben ze echter bijna allemaal geen klinisch bewezen voordeel. Het valt nog te hopen dat ze in de toekomst nuttig kunnen zijn bij de behandeling van dit therapeutisch meest uitdagende geval van borstkanker.

Andere subtypes van borstkanker.

Sommige subtypes van kanker passen niet goed in de geaccepteerde classificatie, of zijn een specifiek type triple-negatieve kanker. Hoewel velen van hen niet reageren op ER, HER2, AR en andere typische therapeutische receptoren, kunnen andere receptoren worden gebruikt om ze te behandelen. De meeste TNBC-behandelpunten kunnen dus ook hierop worden toegepast.

Viervoudige negatieve borstkanker (QNBC) is een type TNBC dat geen AR tot expressie brengt *. Deze naam voor dit subtype is nog niet in de klinische praktijk terechtgekomen en is voorlopig. In tegenstelling tot AR-positieve TNBC, dat voornamelijk het luminale subtype vertoont, vertoont QNBC voornamelijk het basaloïde subtype.

Bij afwezigheid van andere dan die welke bij TNBC worden gebruikt, omvatten de doelwitten voor de behandeling van QNBC ACSL4 (acyl-CoA synthetase lange keten 4), SKP2 (S-fase kinase geassocieerd eiwit 2) en EGFR (epidermale groeifactorreceptor).

ACSL4 is een enzym dat de activering van vetzuren met lange ketens katalyseert. ACSL4-expressie correleert omgekeerd met de expressie van ER, PR, AR, HER2, EGFR en kan dus dienen als zowel een biomarker * als een doelwit voor QNBC-therapie * *. Remming van de tumorgroei als gevolg van ACSL4-remming kan worden bereikt met behulp van het antidiabeticum rosiglitazon.

SKP2 is een subeenheid van het ubiquitinecomplex. SKP2-expressie is significant hoger in tumoren van patiënten met invasieve borstkanker * en is omgekeerd gecorreleerd met de prognose bij invasieve borstkanker. Het kan worden gebonden door DHT en er worden momenteel specifieke SKP2-remmers ontwikkeld.

Inflammatoire borstkanker is de meest agressieve vorm van borstkanker en wordt gekenmerkt door snelle progressie, resistentie tegen chemotherapie en vroege metastase. Tegelijkertijd krijgt de huid een «sinaasappelhuid»-textuur en zwellen de borsten zelf op, worden ze pijnlijk en gevoelig. IBC is geclassificeerd als TNBC en reageert daarom niet op behandeling met hormoontherapie en HER2-gerichte therapie. Hoewel dit type slechts 2-5% van alle borstkankers vertegenwoordigt, vertoont het een slechte prognose met een vijfjaarsoverleving van 40%, vergeleken met 87% voor alle borstkankers.

Bij IBC kunnen echter naast de standaardtherapie ook therapeutische doelen worden geprobeerd die bij TNBC worden gebruikt, met bijzondere nadruk op ontstekingsremmende, anti-angiogene en anti-invasieve therapie *.

Er is gemeld dat inflammatoire borstkanker een hogere frequentie van virale sequenties vertoont (71%) dan sporadische borstkanker. Het is aangetoond dat borstkankercellen in kweek bètaretrovirale deeltjes bevatten en afscheiden *. Dit virus werd het humaan borsttumorvirus (HMTV) genoemd. Helaas zijn er geen specifieke methoden voorgesteld om dit virus te bestrijden.

Concluderend merken wij op dat, hoewel specifieke maatregelen de behandelresultaten kunnen verbeteren, zij de algemene therapie niet vervangen.

Lees verder